血浆置换和糖皮质激素治疗抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎：临床实践指南
胞质抗体相关性血管炎：临床实践指南
摘要
临床问题
对于抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis, AAV）患者，血浆置换的作用是什么？接受治疗前6个月糖皮质激素的最佳剂量是多少？一项新发表的随机对照试验（randomised controlled trial, RCT）引起本次指南的制订。
当前实践
现有指南关于血浆置换在AAV患者中的应用推荐存在差异，且缺乏诱导治疗期间糖皮质激素减量方案的明确建议。
建议
指南小组不建议进展为终末期肾病（end stage kidney disease, ESKD）低风险或中-低风险患者使用血浆置换（弱推荐），建议进展为ESKD中-高风险或高风险患者使用血浆置换（弱推荐）。对于无肾脏受累的肺出血患者，不建议使用血浆置换（弱推荐）。建议采用减量而非标准剂量糖皮质激素治疗方案（强推荐），即在接受治疗的前6个月内达到更快的减量和更低的累积剂量。
本指南是如何制订的
一个由患者、照护者、临床医生、内容专家和方法学专家共同组成的指南小组，基于两个相关系统评价和个人患者角度，采用GRADE方法并遵循可信赖指南标准形成这些推荐意见。
证据
指南解读
本指南制订基于患者重视ESKD发生风险降低而不太重视避免严重感染的价值观与偏好。指南小组得出结论，在充分知情的前提下，无论是否伴有肺出血，多数（50%~90%）ESKD低风险或中-低风险AAV患者会拒绝血浆置换，而多数ESKD中-高风险或高风险，或需要透析的AAV患者会选择血浆置换。同时，指南小组推断，在充分知情的前提下，多数无肾脏受累的肺出血患者会拒绝血浆置换，而所有或几乎所有（≥90%）AAV患者会在接受治疗的前6个月内选择糖皮质激素减量方案。
AAV包括肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎，其特征是小血管炎症（AAV详情见框图1）4。在过去的几十年里，随着对疾病的进一步认识、诊断技术和治疗方法的进步，AAV患者的死亡率已逐步降低5。然而，由于基础疾病和免疫抑制治疗引起的并发症（如肾衰竭或肺出血、严重感染或癌症），AAV患者的死亡率仍然比一般人群高2.6倍6-7。
当前实践
哪些患者应该使用血浆置换？
大部分现有指南推荐严重肾功能损伤（血清肌酐≥500 μmol/L）或活动性血管炎患者接受血浆置换，即使患者正在进行诱导缓解治疗（表1）14-21。然而，对于严重弥漫性肺出血患者，指南的推荐意见各不相同，一部分指南建议使用血浆置换，另一部分指南则认为没有足够的证据支持这些患者接受血浆置换。
接受治疗的前6个月期间糖皮质激素逐渐减量的方案是什么？
针对糖皮质激素给药方案，部分指南建议初始剂量为泼尼松龙或与其等量的其他糖皮质激素0.5~1 mg/（kg·d），但对于初始治疗后糖皮质激素的减量速率无统一意见。英国风湿病学会（British Society for Rheumatology）/英国风湿病卫生专业人员协会（British Health Professionals in Rheumatology）发布的指南建议在初始剂量后"迅速减少"糖皮质激素剂量21，然而其建议减量速率慢于PEXIVAS试验。
一篇综述比较了PEXIVAS试验与其他重要试验中的泼尼松龙剂量方案。PEXIVAS试验和其他试验的标准剂量方案组在治疗19周后平均降至10 mg，而PEXIVAS试验的减量方案组在治疗13周后即达到10 mg。标准剂量方案组在治疗21周后降至7.5 mg剂量，而减量方案组则提前4周（即治疗17周后）达到这一剂量（详见附录1，网站bmj.com）。另有一项针对英国34家医院的横断面调查显示，AAV患者的糖皮质激素初始剂量和减量速率存在极大差异22。
证据
无论是否伴肾脏受累，AAV患者使用血浆置换的利弊
我们将PEXIVAS试验纳入系统评价并计算合并效应估计值（信息图）。该系统评价纳入9项比较血浆置换合并常规治疗方案（即免疫抑制剂和糖皮质激素）与单独常规治疗方案的RCT，共1 060例AAV患者。表2概述这些RCT基本特征及其研究人群。其中，PEXIVAS是9项RCT中规模最大的临床研究，评估了704例重症AAV患者使用血浆置换的治疗效果。该系统评价单独分析死亡和ESKD结局，而没有采用复合终点指标。
在该系统评价中，我们使用对照组事件的发生率来估算死亡、严重感染和AAV复发的基线风险，使用欧洲血管炎研究组的数据（于不同国家开展的7项RCT，共798例患者）估算ESKD的基线风险23-29。结果显示，暂无足够证据表明血浆置换的相对效果会因肾功能损害或肺出血而有所不同12。因此，我们使用基线风险以及系统评价中1年和长期随访（中位时间3年）的患者合并相对效应量，以计算绝对效应量估计值，详见证据总结表（https://app.magicapp.org/#/guideline/4218）。
死亡率和AAV复发率
血浆置换可能对死亡率几乎没有或没有影响，1年内危险差（Risk Difference, RD）为-0.8%（95%CI -3.9%~+3.6%），长期随访RD为-1.3%（95%CI -5.5%~+3.6%）（中等质量证据，因不精确性降级）。血浆置换可能降低AAV复发率，长期随访RD为-2.1%（95%CI-11.6%~+13.9%）（低质量证据，因非常严重的不精确性降级；1年内数据不可得）。
ESKD和严重感染
无肾脏受累但伴有肺出血的AAV患者使用血浆置换的利弊
糖皮质激素减量方案的利弊
比较不同剂量糖皮质激素治疗方案有效性和安全性的系统评价纳入了2项低偏倚风险的RCT，分别包括704例重症AAV患者和140例（134例患者完成临床试验）新诊断AAV患者28,31。由于研究人群和糖皮质激素治疗方案的异质性，该系统评价仅进行描述性分析，未使用meta分析方法合并结果。
与标准剂量的口服糖皮质激素治疗方案相比，6个月至1年的随访结果显示，减量方案可能显著降低严重感染率（RD-12.8%~-5.9%；中等质量证据，因不精确性降级），同时长期随访结果显示，减量方案能降低全因死亡率（RD-2.1%~-1.7%；低质量证据，因不精确性降级）且不增加ESKD发生率（RD-1.5%~+0.4%；中等质量证据，因不精确性降级）。此外，减量方案可能对疾病缓解、复发或健康相关生命质量（health related quality of life，HRQL）几乎没有或没有影响（中等至高质量证据）。
价值观与偏好
为了解患者的价值观和偏好（主要是患者对避免ESKD和严重感染的权衡），我们开展了2次正式小组调查。在指南小组评价获益证据（即降低ESKD发生风险）前的第一次调查中，小组成员（4名患者和1名照护者）就血浆置换的弊端和愿意选择血浆置换时需达到ESKD发生风险的降低幅度发表了看法（调查过程和结果详见附录2，网站bmj.com）。通过这次调查和随后的讨论，指南小组得出结论：患者高度重视ESKD发生风险的降低，而不太重视避免发生严重感染。
为判断不同ESKD发生风险的患者如何权衡血浆置换的利弊（即ESKD发生风险降低和严重感染风险增加），指南小组完成第二次调查。在此次调查中，小组将相关系统评价中血浆置换对关键有利结局和不利结局的绝对效应估计值（调查过程和结果详见附录3，网站bmj.com）纳入考虑范围。基于调查和小组讨论结果，指南小组一致认为，对于ESKD低风险或中-低风险患者，严重感染风险增加所带来的危害大于ESKD发生风险降低的获益，但由于利弊趋于平衡，故多数患者（50%~90%）而不是所有患者将拒绝使用血浆置换。而对于ESKD中-高风险或高风险或需要透析的患者，利大于弊，因此多数患者将选择接受血浆置换。
推荐意见
推荐意见1：无论是否伴有肺出血，建议ESKD低风险或中低风险的AAV患者仅使用免疫抑制剂，而不增加血浆置换治疗（弱推荐）
该推荐意见适用于伴或不伴肺出血、ESKD低风险或中-低风险的AAV成人患者。根据GRADE指南，弱推荐意味着多数（50%~90%）患者选择不接受血浆置换，但少数（<50%）患者会根据个人意愿选择血浆置换。
指南小组形成该推荐意见的依据是，中等至高质量证据显示对于大多数ESKD低风险或中-低风险患者，血浆置换降低1年内ESKD发生风险（-0.1%~-2.1%）所带来的获益不能抵消增加严重感染风险（+2.7%~+4.9%）所带来的危害。
推荐意见2：无论是否伴有肺出血，建议ESKD中高风险或高风险，或需要透析的AAV患者接受免疫抑制剂联合血浆置换治疗，而不是仅使用免疫抑制剂（弱推荐）
该推荐意见适用于伴或不伴肺出血，ESKD中-高风险或高风险，或需要透析的AAV成人患者。弱推荐意味着多数患者（50%~90%）会选择血浆置换，少数（<50%）患者会根据个人意愿选择不接受血浆置换。
指南小组形成该推荐意见的依据是，中等至高质量证据显示对于ESKD中-高风险或高风险、或需要透析的患者，血浆置换显著降低ESKD发生风险(-4.6%~-16.0%)，但同时显著增加严重感染风险(+8.5%~+13.5%)。指南小组认为患者通常更重视避免ESKD发生，而不太重视避免严重感染。
推荐意见3：对于伴有肺出血的AAV患者，如果没有肾脏受累表现，建议仅进行免疫抑制治疗，而不增加血浆置换治疗（弱推荐）
该推荐意见适用于无肾脏受累但伴有肺出血的AAV患者，不适用于伴有肾脏受累的患者（对于后者，请参阅本指南的推荐意见1和2）。弱推荐意味着多数患者（50%~90%）会选择不接受血浆置换，少数（<50%）患者会根据个人意愿选择血浆置换。
指南小组形成该推荐意见的依据是，间接证据显示血浆置换可能会增加1年内严重感染发生风险（+6.8%），但对1年内死亡结局的影响暂不明确（-1.5%，可信区间非常宽）。
推荐意见4：建议AAV患者接受治疗的前6个月使用糖皮质激素的减量方案，而不是糖皮质激素的标准剂量方案（强推荐）
基于比较重症和新诊断AAV患者接受糖皮质激素减量方案与标准剂量方案的系统评价证据，指南小组形成该推荐意见。中等质量证据显示，对于重症AAV患者，糖皮质激素减量方案可显著降低严重感染风险（-5.9%~-12.8%），且不会增加1年内死亡或ESKD发生风险（死亡风险-2.1%，ESKD发生风险+0.4%）；在新诊断AAV患者中呈现相似的结果。出于降低风险而不降低获益的利弊权衡，指南小组做出强推荐。糖皮质激素的标准剂量方案可能适用于减量方案治疗无反应的患者。
实践问题
表3和表4概述了AAV患者使用血浆置换和糖皮质激素减量方案的关键实践问题。血浆置换或糖皮质激素剂量方案在医疗机构之间可能存在较大差异。接受血浆置换的患者需要使用静脉导管或中心静脉导管，可能会引起患者不适或增加感染、凝血或出血风险，甚至可能需要输血。
成本和资源
在一部分行政辖区，血浆置换的费用可能不在医疗保险覆盖范围内，因此限制其可及性。
不确定性
·确定支持推荐意见从单独使用免疫抑制剂转换到合并使用血浆置换的阈值的整个过程是具有挑战性的。
·ESKD发生风险估计具有不确定性：虽然预后研究表明血清肌酐作为独立预测因子可有效估计ESKD发生风险30，但具有多个更稳定预测因子的预后模型可能会改进预测结果及其风险分层。
·患者关于利（ESKD发生风险降低）弊（严重感染风险增加）权衡的价值观和偏好具有不确定性，在患者群体中开展更广泛的调查将有助于确定患者的价值观和偏好。
·推荐方案（即在开始减量方案前静脉注射糖皮质激素）与不静脉注射糖皮质激素相比的安全性和有效性尚不确定。
·可用于估算无肾脏受累但伴有肺出血AAV患者死亡或严重感染风险的数据非常有限。
·相关系统评价没有评估血浆置换和糖皮质激素减量方案用于ANCA和抗肾小球基底膜抗体双阳性患者的风险获益，故本文的推荐意见不适用于该人群。
·除感染外，血浆置换相关严重不良事件（如过敏反应、心血管事件）发生风险仍不明确，由于上述严重不良事件的发生率较低，当前RCT的检验效能存在一定不足。
·糖皮质激素的剂量方案在临床实践中存在差异，研究未涉及的其他剂量方案的相对有效性和安全性仍不明确。
对本文的更新
表5展示了本文自发表以来出现的新证据，指南小组将对新证据进行评估并判断是否需要更新推荐意见。
引用: 曾力楠, Walsh Michael, Guyatt Gordon H, 等. 血浆置换和糖皮质激素治疗抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎：临床实践指南 [J] . 英国医学杂志中文版, 2022, 25(12) : 703-711.
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