COVID-19时代糖皮质激素在重症监护中的复兴：十个紧迫的问题
COVID-19时代糖皮质激素在重症监护中的复兴：十个紧迫的问题
简介
40年来在严重感染情况下使用糖皮质激素（GCs）的经验是复杂而麻烦的。然而，最近已经确定了重症 COVID-19 中 GC 的明确指征。这可能预示着在危重疾病中更广泛地使用GCs。这种行动的一个基本先决条件是更好地了解精准医学方法中危重疾病和GCs操作的异质性。从这个角度来看，我们提出了关于在危重疾病中使用GCs的十个主要问题。回答这些问题可能会促进现代重症监护中有效和个性化GCs使用的新时代。
病例学习：激素也挡不住的“免疫重建炎症综合征(IRIS)”？
糖皮质激素（GCs）在脓毒症中的应用已经讨论了几十年，但其使用仍然存在争议。REMAP-CAP证实的RECOVERY试验结果重新唤起了人们对GCs作为COVID-19当前有效标准治疗的兴趣。相比之下，目前的脓毒症指南对GCs的推荐较弱，反映出对GCs作用的机制理解不足，关于其治疗脓毒症疗效的证据有限。从这个角度来看，我们提出了十个紧急问题，解决GCs在严重感染中的使用，其答案将有助于改善危重患者的预后（图1）。
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为什么GC对COVID-19有效，但对细菌性脓毒症或严重流感无效？
COVID-19、脓毒性休克和流感 之间的皮质治疗效果形成鲜明对比。任何关于GCs临床改善的结论都必须通过特定终点益处的棱镜进行检查，例如降低死亡率，增加无通气天数，改善血流动力学稳定性，降低纤维化修复强度。GCs可使机械通气患者的28日死亡率降低30%，但对无呼吸支持要求的患者则不然。当该终点回顾性地应用于先前在ARDS和（非COVID-19）脓毒症中测试GCs的研究时，尽管这些试验进行了充分的设计，但信号仍然模糊。这引发了一个后续问题，即为什么在 COVID-19 中观察到的益处在流感诱发的 ARDS 和细菌性脓毒症中也不明显？为了回答这个问题，需要清楚地了解COVID-19所涉及的分子机制，还要考虑与SARS-CoV-2与其他类型的感染病原体相关的潜在差异。接下来，对存在/不存在 GC 时的炎症反应进行纵向研究可能会阐明 GCs 在 COVID-19 和其他病因中的表现。COVID-19 和流感之间 GCs 疗效的差异可能是由于以下方面的差异：（1） 研究设计（例如，给药时间/阶段、剂量、患者的纳入标准），（2） COVID-19 感染与流感感染的性质/临床病程，以及 （3） SARS-CoV-2 病毒与流感病毒的特征。在严重流感中，研究通常是非随机的;只有少数随机对照试验测试了高GCs剂量，并且它们经常受到多种混杂因素的负担。现有的观察性研究没有显示GCs依赖性死亡率有任何降低。与流感病毒相比，对SARS-CoV-2感染的免疫反应存在明显差异，包括：（1）趋化因子诱导较弱，（2）T细胞和不同单核细胞的强活化，以及（3）SARS-CoV-2引起的直接上皮损伤的中性粒细胞反应过度活化。重症COVID-19的特征是特异性内皮和免疫血栓形成改变，死于COVID-19的患者表现为肺纤维化特征。尽管GCs可用于治疗特发性肺纤维化加重，尽管获益证据不足，但皮质治疗可能对COVID-19相关纤维化更有效。一项小型研究支持这一观点，该研究证实低至中度皮质治疗对危重COVID-19的纤维化期有效，但在早期肺泡炎期无效。目前尚不清楚COVID-19发病机制的哪个特定方面受到GCs的影响，但上述每个方面都构成了潜在的目标。相对低剂量的有益皮质治疗及其在肺泡炎期的低疗效表明，免疫抑制可能不是GCs作用的唯一机制。晚期开始皮质治疗的益处可能与病毒感染诱导的细胞对GCs的矛盾不敏感有关。GCs的潜在COVID-19特异性靶标还包括与病毒蛋白和p65特异性亚型的直接相互作用。
难治性血管麻痹是脓毒性休克GCs治疗的唯一可行靶点吗？
在危重患者中，CIRCI是皮质治疗的关键指征。CIRCI被描述为对危重疾病严重程度的激素应激反应不足。然而，指导激素在脓毒性休克中的作用尚不清楚。事实上，在APROCCHSS试验中，激素治疗组脓毒性休克患者的90日死亡率较低，而其他一些大型RCT则显示出相互矛盾的结果，包括死亡率升高。总结而言，仅推荐在未进行ACTH刺激试验的难治性脓毒性休克中使用GCs。据推测，GCs的给药甚至对较轻的脓毒症表现有害。由于重度血管麻痹难以治疗，因此在权衡风险时皮质治疗似乎是合理的，但替代药物（例如加压素）可能更有效。这样，皮质疗法可以改善血管对内源性儿茶酚胺的反应，并减少一氧化氮（血管扩张剂）的合成。希望通过识别和精确表征脓毒症亚型，能够预测性富集激素治疗。然而，COVID-19 告诉我们，除了难治性休克之外，皮质治疗严重感染还有其他适应症。阐明GCs的作用机制可能指向在其他危重症中低剂量皮质治疗的新适应症。主要候选药物似乎是危及生命的高度炎症和/或内皮病，其中GCs可与其他抗炎药联合用作辅助治疗。特定的感染部位（肺、腹部、泌尿道）也可以调节GCs的疗效。对 GCs 对 COVID-19 的临床（血流动力学、呼吸系统）和实验室（炎症、代谢、细胞损伤）影响的深入回顾性研究可以揭示适用于其他疾病的激素治疗的具体适应症。
目前推荐剂量的地塞米松在 COVID-19 免疫调节中是否有效？
了解地塞米松在 COVID-19 中的免疫调节作用不仅仅是一个研究问题;它还可能有助于识别与这种治疗协同作用的药物。单细胞RNA测序显示，地塞米松治疗的COVID-19危重患者下调了B细胞、浆母细胞和一些T细胞亚群中基因的表达。激素治疗抑制患者循环T细胞中ROS的生成。此外，接受GCs治疗的患者CD4计数较低，循环单核细胞HLA-DR下调。地塞米松治疗可降低循环中性粒细胞计数，尤其是IFN激活信号传导的亚群，同时增加未成熟和免疫抑制的中性粒细胞。因此，血浆蛋白质组学显示GCs抑制钙卫蛋白和中性粒细胞丝氨酸蛋白酶，两者都支持中性粒细胞的功能调节。重要的是，肺浸润性中性粒细胞中糖皮质激素受体（GR）编码基因的表达与COVID-19严重程度呈负相关。一项补充仓鼠研究显示，地塞米松可抑制肺部SARS-CoV-2诱发的中性粒细胞改变。地塞米松还减少了COVID-19小鼠模型中的中性粒细胞肺部炎症，并抑制了B细胞反应。总体而言，目前的证据表明，类固醇调节 COVID-19 中性粒细胞、T 细胞和 B 细胞介导的肺部炎症，从而减少内皮和上皮损伤。由于GCs抑制IFN介导的信号传导，因此应研究皮质治疗是否损害有益的抗病毒IFN活性。据推测，较高的GCs剂量可能对肺部反应更具保护作用。关于GCs在COVID-19中的免疫调节作用的新数据与现有的关于类似氢化可的松剂量在脓毒症休克中的影响的知识形成鲜明对比。需要采用单细胞测序技术，并辅以特定的比较方法来探索类固醇在脓毒症休克中的作用。
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我们如何识别反应者与非反应者？
ICU实践中一个被低估的问题是GCs耐药性（GCR） - 目前在床边无法检测到。GCR常见于多种疾病，如类风湿关节炎、COPD、过度膨胀的ARDS和脓毒症。获得性GCR被认为是一种病理宿主反应，因为内源性GCs不能有效控制炎症、糖代谢和内皮功能障碍。我们迫切需要找到方法来识别GCs响应者，以克服GCR。正在出现几种预测富集策略，旨在通过分析以下方面预先识别应答者：（1）皮质类固醇应答基因（例如GLCCI1、BHSD1）和转录组学特异性特征，（2）直接评估皮质治疗反应的动态标志物，以及（3）宿主的炎症环境。GCs的作用取决于炎症状态（GCs仅在实验性TNF激发之前有效和具有高循环IL-6的脓毒症小鼠）。此外，在具有高炎症表型的COVID-19 ARDS患者中，激素治疗比低炎患者更有效。耐人寻味的是，对脓毒症氢化可的松试验的再分析显示，皮质类固醇治疗对具有免疫功能正常的转录组学特征的患者有害，但对免疫抑制患者无效。推测克服 GCR 是否会为特定患者带来更多益处;目前，增加GCs剂量是克服这种耐药性的唯一可用可能性。相反，GCs过量对一般患者群体可能有害，例如毛霉菌病的出现。这些观点清楚地表明，开发个性化皮质类固醇治疗需要更好地了解脓毒症的病理过程和皮质类固醇的精确作用。迫切需要快速表征1皮质治疗耐药性/反应的即时生物标志物的识别和操作。
患者何时从皮质类固醇治疗中获益最多？
RECOVERY 试验的结果（随后由 WHO 荟萃分析重申）并未提供所有患者亚群的信息，因此，在任何风险/收益评估中都必须考虑潜在的不良反应。目前，尚不清楚皮质类固醇治疗是否对老年患者与年轻患者同样有益。这是一个有效的问题，因为免疫衰老可能会深刻影响宿主的反应。值得注意的是，RECOVERY试验报告GCs对＞70岁的患者没有疗效。最近发表的另一项研究表明，≥80患者的死亡率上升。最近一项针对ICU收治患者的大型多中心观察性研究发现，＞60患者的生存获益。GCs处方的时机是另一个有效的问题：早期给药代表了其他临床情况，可以调节GCs带来的益处。值得注意的是，在CIBERESUCICOVID研究中，发现GCs在症状发作＜7天开始治疗时增加了ICU入院患者的死亡率。关于ICU患者早期使用GCs的问题，结果是有争议的；早期给药似乎是有益的，但接受GC的患者延迟48小时也没有被抛弃。目前尚不清楚在特定临床情况下最有效的剂量是多少。研究表明，在COVID-19中，12mg地塞米松的效果并不高（与6mg相比），因此推荐使用低剂量。GCs治疗的持续时间仍然是一个悬而未决的问题。最近的一项meta分析结果显示，与较短的治疗相比，治疗7日以上可提高生存率。在ICU病人中进行10天以上的GCs治疗与90天死亡率的较高降低有关。与GCs疗效相关的临床特征总结在图2. 最后，类似的不确定性是由剂量调整是否能减少肺部炎症反弹和减少COVID-19 ARDS患者拔管失败的问题引起的。
脓毒症和COVID-19患者能否提高对GCs的积极反应？
虽然非常理想，但这种效果很难研究。然而，COVID-19大流行创造了一个独特的环境，可以在其中进行此类研究。一旦GCs在COVID-19中成为SoC，所有RCT都测试了任何给定的干预措施和地塞米松。托珠单抗（IL-6受体阻断单克隆抗体）就是这样一个例子。值得注意的是，只有结合GCs和托珠单抗的RCT是有益的。负责这种协同作用的生物机制仍然难以捉摸。可以假设这种药物组合对脓毒症也有益处，因为 COVID-19 患者的 IL-6 水平与脓毒性休克患者相当和/或更低。另一种有前途的抗细胞因子药物阿那白滞素（IL-1R拮抗剂）已被证明可改善高循环suPAR患者的结局。同样，大多数阿那白滞素治疗的患者也接受地塞米松作为SoC。因此，目前尚不清楚阿那白滞素的益处是否以任何方式被类固醇增强。鉴于来自类固醇治疗患者的中性粒细胞显示出IL-1R2（IL-1的诱饵受体）的表达增加，这种协同作用是可能的。抗细胞因子疗法因其特异性而特别有吸引力。也有人建议NLRP3炎性小体抑制剂与GCs协同作用以控制COVID-19的免疫病理学，但缺乏临床数据。Janus相关的酪氨酸激酶-1，-2抑制剂-巴瑞替尼似乎也增强了GCs对COVID-19的作用。另一种增加对GCs反应的潜在方法是吸入一氧化氮（NO）。在猪内毒素血症中，NO被证明可以增加GCs受体的表达并增强GCs的抗炎作用。另一种途径依赖于有利于GR单体和/或二聚体的选择性GR激动剂和调节剂。虽然在COVID-19中纯粹是推测性的，但GCs与抗血栓药物之间的抗炎协同作用在体外也得到了证实。在病毒感染的背景下，GCs和重组干扰素之间的潜在相互作用特别令人感兴趣。
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调节GCs在各种细胞和组织中的作用的分子和空间依赖性是什么？
天然类固醇和合成GCs都与组成型和普遍表达的GR结合，从而调节高达20%的现有基因家族。然而，这种调节并不统一，GC-GR复合物（同二聚体或单体）的空间构型似乎决定了它们的下游作用。目前的理解是，GC-GR同源二聚体通过所谓的反式激活直接上调基因表达作为转录因子（TF）。相反，GC-GR单体复合物可阻止其他TF（例如NF-κB）与其靶基因结合，并在称为转抑制的过程中抑制基因表达。这些不同的GC-GR构型通常会产生相反的效果。例如，同源二聚体GC-GR构型通常有利于抗炎作用，GR与DNA结合的STAT3结合被证明可以抑制STAT3基因表达，而STAT3与DNA结合的GR结合导致转录协同作用。此外，GR至少有8种替代剪接变体，并且这些GR亚型在细胞中的相对存在显著差异;例如，与肝脏相比，胰腺和肺的GRα-C更高。这通过这些单个亚型（诱导或抑制）产生独特的细胞特异性基因组信号，该信号独立于通常由所有亚型调节的基因库（约20%）。在危重症中，局部糖皮质激素作用的关键调节因子（例如GILZ、FKBP51）的表达谱因组织而异。例如，这些调节因子在循环中性粒细胞（抑制）和单核细胞之间存在很强的表达差异，而小鼠脓毒症表明组织之间的GCs可用性不平等。重要的是，GCs也可以通过非基因组信号传导（例如，膜脂质特性，线粒体功能）发挥作用，但其在GCs依赖性效应中的调节作用几乎是未知的。
我们能否让GCs的行动更加具体？
GCs的给药，特别是长期给药，会引发各种不良影响。例如，COVID-19患者的皮质治疗与院内肺炎风险增加有关。关于（1）细胞类型特异性机制，（2）诱导的GC受体（GR）配置和（3）危重患者所需的GC剂量的问题仍未得到解答。由于其广泛的作用机制，GC在很大程度上是非特异性的“脏”药物。GR同源与二聚化的动力学（从而改变靶基因表达;见Q7）可以潜在地用于更有针对性的GC使用。考虑到脓毒症中释放的细胞因子的动力学，应该认识到GCs和细胞因子之间存在复杂的相互作用和反馈;有人提出了一个术语“GCs作用的情境特异性机制”来描述这种现象。上述将GCs与其他免疫调节剂相结合的策略是GCs效应取决于炎症环境的一个主要例子。因此，目前的争论应该使临床医生在开具免疫调节剂处方之前监测患者的炎症状态。提高GC活性特异性的新方法是产生抗体-药物偶联物，如CD163联合地塞米松所示。该药物靶向活化的巨噬细胞并抑制实验性LPS刺激后的细胞因子释放。这是一种强有力的策略，与未结合的地塞米松相比，效果高出50倍。合成GCs的修饰是另一种药理学方法，可减少局部给药或通过吸入给药时的全身副作用。通过与遗传资源更强的结合来开发更有效的指导性案例是一种替代选择。强效GCs应用不仅可用于局部应用，而且在需要强结合的“弹头”时也可用于全身使用。这可以有效地促进GC-GR同源二聚体构型，以最大限度地提高抗炎作用。
GC类型对脓毒症或COVID-19结局有影响吗？
已经在ARDS和脓毒症中测试了不同剂量和类型的GCs，这混淆了已发表的分析。临床上，不同的GCs通常是可以互换的，主要区别在于盐皮质激素活性。然而，实验证据表明，GCs在特定反应的调节方面也存在差异。COVID-19 先锋试验 RECOVERY 以 6 mg/天的剂量测试了地塞米松，这一选择没有充分的理由。可以比较基于泼尼松的理论药理学等效性;5mg泼尼松相当于：20mg氢化可的松（×4）;4毫克甲泼尼龙;0.75毫克地塞米松（1/6）。COVID-19 SoC 地塞米松（6mg/d）相当于泼尼松龙40mg（泼尼松龙10日内0.6mg/kg/d）。地塞米松和甲泼尼龙对COVID-19的疗效仅在低证据研究中进行了比较，结果尚不明确。此外，除SoC地塞米松外加甲泼尼龙对重症COVID-19无益。还应考虑GCs的药代动力学，特别是在重症监护中。半衰期越长，免疫抑制引起的继发感染风险越高。了解COVID-19中有益的GCs作用机制可能有助于确定最合适的GCs药物。与 COVID-19 研究相比，急性呼吸窘迫综合征和脓毒症报告中 GCs 的全身类型和剂量更高。然而，需要进一步的证据来阐明最佳的 GCs 剂量和选择。
如何有效利用新一代GC？
ICU获得性GCs耐药的机制复杂且未解决，并且取决于宿主的炎症环境。至少已经制定了几种策略来克服GCs的不良副作用。在这种情况下，局部使用GCs很常见，药物库一直在不断增长。例如，一种新的非甾体GR激动剂LEO134310最近被表征为血液中快速失活的优点。此外，吸入性气GSs多年来一直是哮喘和慢性阻塞性肺病的SoC。有趣的是，局部抗炎肺作用对COVID-19也有益处，并可防止住院和死亡。然而，缺少一项比较胃肠外与吸入性GCs治疗COVID-19的试验。其他策略旨在通过抗体结合和与长循环脂质体的关联来提高GCs特异性。此外，修饰单一GCs诱导的蛋白质（如GILZ）也可能诱导抗炎作用，尽管这些策略仍处于实验阶段。相比之下，Fosdagrocorat是一种选择性GR解离糖皮质激素受体激动剂（SEGRA），对类风湿关节炎有益。SEGRAs的发展基于一种范式，假设GR构象有利于转录（同源二聚体）或反式活化（单体）效应。选择性GR激动剂具有潜在的有益抗炎作用，它结合了对宿主反应的有效抑制和同时减少负面影响。
结论
GCs的强效生物作用继续将其定位为重症监护中的有吸引力的药物。COVID-19大流行期间的巨大研究工作为GCs建立了明确的新适应症，并阐明了它们的作用机制。更好地了解危重症综合征的异质性、GCs作用模式以及ICU中精准医学概念的应用，将进一步提高皮质类固醇治疗在重症监护中的整体效用。我们上面假设的十个问题旨在为实现这一可实现的目标铺平道路（表1）。
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