成人吸入性一氧化氮治疗及其临床应用进展
成人吸入性一氧化氮治疗及其临床应用进展
自20世纪80年代国外学者通过吸入外源性一氧化氮(nitric oxide，NO)的方式治疗原发性肺动脉高压获得成功以来，国际上掀起了对吸入性一氧化氮(inhaled nitric oxide，iNO)治疗肺动脉高压相关性疾病研究的热潮。1999年，NO被美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准用于治疗新生儿肺动脉高压[1]，改善患儿氧合并减少对体外膜氧合的需求。近年来，大量研究陆续揭示了NO作为内源性气体信号分子的相关作用机制，并进一步证实了iNO在更多疾病治疗中的应用。本文总结了iNO治疗的作用机制及其在成人患者中的应用现状，以期为iNO在临床潜在疾病中的进一步应用和治疗提供参考。
1 NO的生理效应
NO是一种在许多生理过程中起关键作用的分子，由组成型和诱导型NO合成酶在血管内皮细胞中氧化L-精氨酸和L-瓜氨酸产生，内源性NO可在调节血管血流、血管生成、炎症、氧化应激和调节基因表达等方面发挥重要的作用[2]。研究证实，NO能够通过肺泡弥散直接作用于血管平滑肌，继而使可溶性鸟苷酸环化酶活化，催化产生环磷酸鸟苷，并激活其依赖性蛋白激酶，促进细胞内钙离子外流，从而减轻血管平滑肌张力[3]。NO半衰期很短，吸入外源性NO后可迅速扩散并对肺血管系统产生舒张作用。这种血管舒张作用对通气区域的血管是选择性的，即无通气肺泡周围的血管因吸入的NO无法到达而不会明显扩张，NO只会作用于有通气肺泡周围的肺血管使其扩张，从而增加血流量，改善通气/灌注(ventilation/perfusion，V/Q)，最终使肺动脉压、肺循环阻力降低，并可减少生理分流，提高氧合[4]。此外，NO还被证明可以减少血小板聚集、平滑肌细胞增殖和内皮细胞上细胞黏附分子表达等[5]。
2 iNO的代谢与毒性
iNO疗法，即患者直接吸入NO气体，由于其很容易在生物膜上扩散，因此反应性很强。一旦进入组织，NO可以立即与氧、超氧阴离子、氧化还原金属或血红蛋白反应，并且也可通过亚硝基化反应、储存或运输。NO可以可逆地结合血红素，表明它可被递送到需要氧气的身体区域[6]。一方面，NO与血红蛋白结合会产生高铁血红蛋白，这是治疗过程中可能产生的有毒副产物。高铁血红蛋白水平的测量用于反映患者iNO治疗或在研究中NO的摄取和毒性。具有适当高铁血红蛋白还原酶的个体一般可耐受iNO且无不良反应；然而，高剂量的iNO可能由于与血红素结合的有效性降低而导致组织内氧气降低。因此，通过监测高铁血红蛋白、二氧化氮和氧气水平，可以很容易地控制这些因素，确保iNO的安全输送。除了高铁血红蛋白蓄积，与iNO相关的不良反应还包括二氧化氮水平升高、肺水肿、肾功能损伤和低血压等[2]。
另一方面，NO通过吸入进到肺血管后除了与血红蛋白中的血红素结合而失去活性，还可迅速氧化为更稳定的代谢产物二氧化氮和三氧化二氮。由于能够迅速失活、代谢且只会选择性地影响肺血管系统，所以NO仅舒张肺血管而不会对体循环有明显影响[7]。因此，NO是一种颇受关注的选择性肺血管扩张剂，对全身血流动力学的影响可以忽略不计。在临床上，如果在iNO治疗过程中出现任何不良反应，建议停止治疗，并进行支持性护理或特定治疗。
3 iNO的临床输送
由于分子的自由基活性，iNO的制造、储存和使用可能很困难。在大气中，NO的浓度为10～100 ppb；但在香烟烟雾中，其浓度范围可达400～1 000 ppm[2]。iNO的治疗剂量范围为1～80 ppm。患者应在停止治疗前降低治疗剂量至1 ppm水平，以防止突然停止治疗可能导致的肺动脉高压或低氧血症反弹。此外，由于iNO会干扰气体吸入浓度，因此治疗时维持适当的潮气量和吸入氧浓度非常重要。
iNO的临床输送设备通常由NO气瓶、氧气气瓶、氮气气瓶、监测气体浓度的分析仪和向患者输送气体的呼吸机组成，NO和氧气反应形成二氧化氮，二氧化氮对患者有毒性，因此监测至关重要。在呼吸机回路中添加过滤装置可以帮助吸收二氧化氮。目前的iNO输送系统还配备了警报，用于检测任何超出限值的气体。iNO装置通常支持有创或无创机械通气，可与呼吸周期同步工作。近年来，也有不少新型治疗仪通过了测试和安全性的研究[1,8,9]。其可通过脉冲放电的方式利用环境空气，按需生成无限NO，并且无需反应体和钢瓶，从而大大降低使用成本和药物使用量。这些新型设备极大推动了iNO的更广泛使用和相关研究试验的进行。
4 成人iNO的临床应用
4.1 iNO在肺动脉高压中的应用
急性肺动脉高压由肺血管收缩引起，这种收缩可能与低氧血症相关，也可能无关，它是"反应性的"。而慢性肺动脉高压除了肺血管收缩，还存在肺血管重塑，肺血管重塑一般与慢性肺血流增加或慢性肺静脉高压相关。也就是说，与急性肺动脉高压不同的是，慢性肺动脉高压还包括由肺血管平滑肌结构改变导致的肺血管阻力增加。缺氧是生理上重要的肺血管收缩因素之一，在急性肺损伤中始终存在。缺氧性肺血管收缩在V/Q匹配中具有重要意义。在低氧状态下，内源性NO产生减少，环磷酸腺苷介导的肺血管舒张功能受损，进一步加重低氧时肺血管收缩。而给予外源性NO则可一定程度上实现肺血管的舒张。Yu等[10]的研究表明，iNO (40～80 ppm)可以在低氧状态下使肺动脉高压绵羊的肺血管舒张，在人类志愿者上也同样证实了其有效性，且即使停止吸入NO后，肺血管阻力仍保持在基线水平。此外，在一篇病例报告中，1例39岁因慢性肺动脉高压继发右心衰竭的女性患者也接受了5 ppm和10 ppm的iNO抢救治疗[11]，治疗后患者的肺动脉收缩压明显下降，提示iNO对慢性肺动脉高压也有一定的治疗效用。
4.2 iNO在外科手术中的应用
4.2.1 心脏外科手术
体外循环心脏手术缺血期产生的炎症反应可导致术后并发症的发生，再灌注损伤则可导致白细胞募集和内皮细胞上细胞黏附分子增加，从而使心肌细胞坏死和凋亡，心肌收缩性降低。低心排血量综合征(low cardiac output syndrome，LCOS)是心脏外科手术后严重的并发症。术中所触发的机体炎症反应和缺血再灌注损伤，被认为是心肌功能障碍继而导致LCOS的重要原因之一。一方面，机体的炎症反应可以降低血管内皮细胞内源性NO的生成；另一方面，体外循环期间红细胞的破损又导致了大量血红蛋白进入血浆，这使得内源性NO大量消耗。研究表明在体外循环期间向人工肺中注入一定浓度的NO (20 ppm)，可以明显降低术后LCOS的发生率，提示NO可以减轻心肌细胞因体外循环而导致的缺血-再灌注损伤，降低血小板的消耗，减少白细胞的活化和附着[12]。除此之外，由于体外循环后的循环或局部血管收缩激动剂水平增加，患者肺血管阻力也会增加，而肺血管内皮细胞功能障碍又使内皮依赖性环磷酸鸟苷介导的肺血管舒张功能受损[2]。在一篇病例报告中，1例因严重退行性二尖瓣反流而致心源性休克的患者在紧急接受经导管二尖瓣边缘修复术后，由于右心室衰竭，血流动力学并没有改善，而iNO治疗改善了血流动力学，表明iNO可以有效降低肺血管阻力，改善右心室功能[13]。
4.2.2 心脏移植术
供体心脏既往没有肺血管阻力增加，但在术后受体中肺血管阻力可能增加，因此移植心脏后可能会出现右心衰竭。在这种情况下，给予受体iNO治疗可使肺血管阻力降低，改善右心功能，增加心输出量。有研究通过对16例接受心脏移植的高肺动脉压模型患者在术后进行20 ppm的iNO治疗，观察iNO是否可以改善肺血管阻力和右心室的做功情况。结果显示，接受治疗的患者30 d存活率为100%，且对照组术后出现右心功能不全者6例，iNO治疗组仅1例。术后6 h，iNO组肺血管阻力、肺动脉平均压明显低于对照组，提示iNO对合并肺动脉高压的心脏移植术后患者有益[14]。
4.2.3 其他相关胸外科手术
术后肺动脉高压危象是先天性心脏病患者手术后病死率高的一个重要原因，这可能是由内皮功能障碍导致的NO生成减少引起。Holm等[15]的研究表明，吸入NO可改善先天性心脏病患者的术后肺动脉高压，并减少术后体外膜氧合的使用。
此外，还有研究分析了急性A型主动脉夹层术后重度低氧血症患者不同PEEP水平、iNO治疗前后肺内分流和氧合指标变化情况，结果提示iNO可通过降低肺内分流改善氧合状况[16]。
对于需要左心辅助装置的急慢性心力衰竭患者，iNO亦可使右心后负荷降低[15]。
4.3 iNO在呼吸系统疾病中的应用
4.3.1 ARDS
ARDS是一种由不同病因引起的可危及生命的急性弥漫性肺损伤。iNO的使用在治疗ARDS方面可能有颇多益处，除了可一定程度上通过通气肺单位血管的选择性舒张来增强V/Q匹配，从而改善患者的呼吸气体交换外，还可通过降低肺动脉压来降低右心室的负荷，预防其衰竭。目前iNO虽未被证明在ARDS中具有普遍的临床益处，但它仍可能在选定的患者亚组中发挥作用。有研究通过对10例ARDS患者进行iNO治疗，并通过多重惰性气体消除技术对V/Q的分布进行分析，结果显示肺血流会重新从未通气的肺区域向通气区域分布，从而改善了V/Q匹配，降低严重ARDS患者的肺动脉压，并改善右心室射血分数[5]。还有研究报道了1例重度低氧血症(氧合指数70 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa)患者经电阻抗断层成像评估iNO治疗后肺灌注的情况[17]。该患者因急性呼吸衰竭入院，在俯卧位和高水平有创机械通气支持下低氧血症仍持续存在，持续吸入NO 1.5 h后患者氧合指数明显升高，通过电阻抗断层成像测量局部血流来确定肺通气和肺灌注，显示通气分布有利于腹侧肺区域，而灌注则从背侧转移到腹侧区域，提示iNO治疗后肺灌注能够更好地匹配通气和减轻分流。然而，另一项荟萃分析提示，iNO治疗并未对中度和重度ARDS患者的机械通气时间和病死率有明显影响[18]。可能原因包括：(1)患者氧合与肺损伤的严重程度不一定相关；(2)大多数ARDS患者死于多器官衰竭，而非难治性低氧血症，因此氧合的微小变化可能无法改善结局；(3)在大多数试验中，长期固定给药方案的获益可能随着时间推移而减弱，治疗敏感性降低抑制了氧合获益，同时持续性iNO可能产生一定的不良反应；(4)有害的机械通气策略可能抵消了iNO的益处，导致多器官衰竭的持续存在。
自新型冠状病毒感染大流行以来，其导致的ARDS是常见的并发症之一。与既往了解到的肺顺应性和低氧血症之间存在线性关系的经典ARDS不同的是，新型冠状病毒感染继发ARDS的严重低氧血症和肺顺应性之间可能存在分离。缺氧性血管收缩和肺灌注调节能力丧失可以解释这一现象，从而进一步加重V/Q失调。有研究表明，新型冠状病毒感染患者静脉血红细胞5-a-亚硝基血红蛋白水平降低，而这也是内源性NO生物利用度降低的标志，提示可能存在严重的内皮功能障碍[19]。此外，5-a-亚硝基血红蛋白水平还与呼吸气体交换直接相关。iNO在治疗新型冠状病毒感染继发的ARDS患者时，除改善通气区血流和降低肺动脉压以外，Ghosh等[20]的研究还提示，iNO可能存在直接的抗病毒和免疫调节作用，并可通过抗炎特性来预防新型冠状病毒引起的内皮功能障碍，同时能够抑制血小板过度活化，防止血栓形成。一项对冠状病毒疾病继发ARDS或严重肺炎患者给予iNO治疗的荟萃分析显示，iNO可明显改善患者的氧合，并且可作为这类难治性低氧血症患者俯卧位后氧合未能改善的补救治疗措施[21]。然而，还有研究提示iNO治疗后患者氧合指数可能未发生显著变化[22]。因此，由于数据量缺乏且质量有限，iNO对新型冠状病毒感染继发的ARDS患者的临床疗效尚未完全明确。临床上还可考虑将iNO与其他支持性疗法结合，用于治疗危及生命的低氧血症，但其治疗剂量和给药时机在不同表型和临床特征的ARDS患者中的应用，以及其临床治疗作用还需进一步探索。
4.3.2 COPD
重度COPD患者常并发肺动脉高压和低氧血症，COPD患者的全身低氧血症主要由V/Q不匹配引起。一项随机对照试验表明，通过便携式iNO脉冲装置联合吸氧和iNO治疗3个月后患者的肺血流动力学指标较单独吸氧患者有较大改善，且并未使患者的氧合恶化[23]。值得关注的是，Phillips等[24]的研究还表明iNO能够增加COPD患者的峰值摄氧量，减轻呼吸困难和运动不耐受症状，从而提高轻度COPD患者的通气效率和运动能力。
4.4 iNO在细菌性肺部感染中的应用
NO在细菌性肺部感染中具有内源性杀菌作用，可能是重要的病理介质。一项在大鼠肺部感染模型中进行的对照研究证明了iNO对感染病原体的治疗潜力[25]。该研究通过向气管内滴注铜绿假单胞菌诱发大鼠肺炎，然后经过40 ppm iNO处理后，与吸入空气相比，大鼠肺内细菌负荷显著降低，肺内白细胞浸润减少。在1例重症肺炎球菌肺炎患者的病例研究中，当给予15～40 ppm的iNO治疗后，患者的气体交换亦得到显著改善，肺部浸润得以减轻[26]。虽然这只是个例，但仍提示iNO的应用可一定程度上促进感染的消退和肺功能的恢复。此外，最近还有研究发现，iNO对非结核分枝杆菌肺部疾病也具有一定抗菌活性[27]。
4.5 iNO在输血中的应用
用于输血的红细胞的储存可能会导致样本完整性的多种改变。储存时间的延长可能会引起"红细胞储存损伤"，包括红细胞的完整性、形态、膜成分和代谢的改变。红细胞储存30 d后，溶血导致出现游离血红蛋白，并能够在输血时清除内源性NO。内源性NO可用性的丧失可导致血管收缩和高血压，相应的下游效应则会使接受输血的患者出现并发症，如镰状细胞病、疟疾和溶血相关的平滑肌张力障碍等[28]。Lei等[29]利用内皮功能障碍的小鼠模型，比较了失血性休克90 min后使用储存的红细胞(2周)或新鲜红细胞(24 h)进行复苏的效果。高脂饮食小鼠模型在给予储存的红细胞后，通过乳酸、血浆血红蛋白、血浆IL-6来评估炎症和氧化应激反应。有趣的是，在输注储存的红细胞前10 min给予80 ppm iNO可降低高脂饮食小鼠的乳酸和血浆IL-6水平，短期生存率从对照组的30%提高到iNO组的80%。体外研究证实，将储存的红细胞(40 d)在输血前置于300 ppm的NO中可预防输血相关的肺动脉高压[30]。同样地，Yu等[10]在人类志愿者中也证明，iNO可预防输注储存40 d的自体去白细胞血液引起的肺动脉高压。
5 总结和展望
iNO是第一种能产生选择性肺血管扩张而不降低体循环动脉压的药物。它能够对肺血管系统产生舒张作用，从而增加血流量，降低肺动脉压和肺循环阻力。NO还可减少血管内皮细胞上细胞黏附分子表达，减少白细胞募集，具有一定的抗炎、抗菌、免疫调节等的作用。目前，iNO已被证明在许多临床应用中是有益的，除了本文提及的肺动脉高压、外科手术、呼吸系统疾病等以外，不少动物研究还证明了iNO在心肌缺血、脑缺血、蛛网膜下腔出血等疾病中的有效应用，但尚需进一步研究以了解其在临床环境中的潜在益处[31,32]。
随着现有iNO输送系统的逐步完善，iNO的应用越来越广泛。未来需进一步确定iNO治疗的具体方法(治疗剂量、治疗时机和治疗持续时间等)，了解NO在患者潜在疾病中的应用，制定特异性的iNO治疗方案，促进iNO规范化治疗。
引用: 丁悦加, 贾建伟, 葛慧青. 成人吸入性一氧化氮治疗及其临床应用进展 [J] . 国际呼吸杂志, 2024, 44(1) : 110-114. DOI: 10.3760/cma.j.cn131368-20231128-00367.