高三酰甘油血症性胰腺炎的血脂管理
高三酰甘油血症性胰腺炎的血脂管理
高三酰甘油血症是指空腹状态下血清三酰甘油水平>1.7 mmol/L或非空腹状态下>2 mmol/L[1]。根据病因，高三酰甘油血症可分为原发性和继发性：原发性高三酰甘油血症主要是由于基因突变引起的脂质代谢异常；继发性高三酰甘油血症可由2型糖尿病、代谢综合征、肥胖、药物等因素引起。高三酰甘油血症是AP的主要病因之一，占比约15%[2]，随着生活水平提高，高三酰甘油血症性胰腺炎(hypertriglyceridemia pancreatitis，HTGP)发病率逐年增加。由于HTGP病情重、治疗难、复发率高，更易发展成重症胰腺炎，器官功能衰竭发生率及病死率较高，因此采取有效的血脂控制治疗对于降低病死率、改善预后及预防AP复发意义重大。本文就HTGP血脂管理的研究进展进行综述。
一、高三酰甘油血症与AP
1．高三酰甘油血症是AP的重要病因：
HTGP约占所有AP的10%，血清三酰甘油>11.3 mmol/L被认为是胰腺炎的危险因素。研究表明在三酰甘油>22.6 mmol/L的个体中AP患病率高达48%[3]。一项回顾性研究结果表明，三酰甘油浓度>11.3 mmol/L的人群中，AP的发生率为20.2%[4]。另一项研究结果显示，随着三酰甘油浓度的升高，患AP的风险也逐渐升高，当三酰甘油浓度≥20 mmol/L时，AP患病率为16%，而10~20 mmol/L时，AP患病率仅为3%[5]。这和丹麦最近的一项研究结果一致，该研究认为，轻、中度的高三酰甘油血症和胰腺炎相关，并且呈浓度依赖性[6]。
2．高三酰甘油血症是影响AP预后的重要因素：
与其他病因的胰腺炎相比，HTGP病程长、预后差，重症比例高，并发症发生率及复发率高。Wu等[7]的研究发现，HTGP与胆源性、酒精性胰腺炎相比，BISAP、Ranson、APACHE-Ⅱ、MCTSI等严重程度评分最高，且局部并发症发生率也最高。另一项研究结果显示，以酒精性和胆源性胰腺炎作为对照，HTGP患者的重症比例最高，为56.5%[8]。因此，控制高脂性胰腺炎患者的血脂，对改善预后、减少并发症及重症比例显得尤其重要。同时，三酰甘油浓度与持续性器官功能衰竭呈相关性。有研究表明[9]，AP患者血清三酰甘油水平的升高是持续性器官功能衰竭的一项独立危险因素。该研究纳入了400例AP患者，采用多变量回归分析，结果显示在中度高脂血症组中，血脂和持续性器官功能衰竭的OR值为2.6(P＝0.040)，在重度或极重度高脂血症组中，OR值为4.9(P＝0.009)。另一项前瞻性队列研究结果表明[2]，高三酰甘油血症增加了器官功能衰竭、局部并发症如胰周积液、胰腺坏死等的发生率，并且呈剂量依赖性，在三酰甘油浓度>11.3 mmol/L时发生中、重度胰腺炎的比例更高。认为其可能的机制是三酰甘油水解释放游离脂肪酸从而损伤胰腺细胞，当胰腺局部受损时，可释放脂肪酶水解三酰甘油，这进一步导致大量的游离脂肪酸入血，反过来损伤胰腺；此外，游离脂肪酸通过上调细胞因子的表达，促进炎症级联反应可直接引起组织损伤，最终导致多系统器官功能衰竭，加重胰腺炎的严重程度。
3．高三酰甘油血症是AP反复发作的重要原因：
HTGP复发率较高，且复发率和三酰甘油浓度呈正相关。最近一项回顾性队列研究随访了171例HTGP患者，多因素分析结果表明，既往血清三酰甘油峰值>33.9 mmol/L(HR＝2.92，95% CI 1.28~6.64，P＝0.011)和最近一次三酰甘油>5.6 mmol/L(HR＝3.72，95% CI 1.60~8.66，P＝0.002)是AP复发的两项独立危险因素[10]。Wu等[11]的研究也证明了三酰甘油浓度的轻度升高(2.3~5.6 mmol/L之间)与AP复发风险相关(RR＝5.47，95%CI 1.80~16.65)。
二、HTGP治疗中的血脂管理
在胰腺炎发作早期除禁食、补液等一般支持治疗外，快速降低血脂对改善胰腺炎预后有重要意义。Christian等[12]的研究发现，血三酰甘油水平持续>5.6 mmol/L的患者，胰腺炎发作率更高，是三酰甘油≤5.6 mmol/L患者的1.79倍。国内指南建议将血脂快速降至5.6 mmol/L以下可以中断高三酰甘油血症和炎症反应之间的恶性循环，减轻炎症反应，是AP治疗过程中的重要环节[13]。
目前临床常用的降低血脂的方法有胰岛素治疗、血浆置换法、肝素治疗等。胰岛素通过激活脂蛋白脂肪酶的活性加速乳糜微粒的降解，从而降低三酰甘油水平。近年来研究表明持续输注胰岛素在降低血脂方面发挥重要作用。Wolfgram和Macdonald[14]推荐将胰岛素应用于高三酰甘油血症合并难以控制的2型糖尿病或伴有酮症酸中毒的1型糖尿病患者。目前的研究证实在非糖尿病患者中持续输注胰岛素也是有效的[15]。一项回顾性研究结果显示，持续输注胰岛素可以在24 h内使三酰甘油水平平均下降44%[16]。另一项研究比较了胰岛素联合葡萄糖治疗组与标准法治疗组血清三酰甘油水平的下降情况，结果表明两组差异无统计学意义，但胰岛素联合葡萄糖治疗组在48 h内可以使三酰甘油水平下降69%[17]。Thuzar等[18]的研究纳入了10例血三酰甘油水平为(101.5±23.4) mmol/L的患者，其中5例被诊断为HTGP，结果表明入院24 h内禁食联合静脉注射胰岛素可以使三酰甘油水平下降87%，因此胰岛素输注可以相对安全、有效地降低血脂。持续静脉输注胰岛素比皮下注射更有效，推荐剂量一般为0.1~0.3 U·kg－1·h－1，血糖维持在8.3~11.1 mmol/L。同时为预防低血糖发生，可将胰岛素与5%或10%葡萄糖混合输注[19]。
血浆置换可以更快地降低血清三酰甘油的水平。研究表明，血浆置换可以使治疗前的三酰甘油水平平均降低72%[20]，因此理论上可以消除HTGP的致病因素，但目前在HTGP降脂治疗中的应用仍缺乏有力证据支持。有研究[21]比较了胰岛素和血浆置换对降低血脂的作用，结果发现两组在三酰甘油水平下降及AP的预后方面无明显差异，且血浆置换不仅费用较高，还存在过敏、出血、感染、血栓等潜在风险。同期我国学者开展的一项回顾性研究也证实了上述结果[22]。Laufs等[23]的研究结果也表明虽然血浆置换可有效降低血三酰甘油水平，但并未降低病死率和复发率。因此目前指南将胰腺炎列为血浆置换的Ⅲ类适应证[24]，仅用于对药物无效且反复发作的HTGP。未来还需要大型随机对照试验来证实血浆置换在降低HTGP患者血脂方面的作用。
肝素通过促进内皮释放脂蛋白脂肪酶，帮助分解脂蛋白，从而降低血三酰甘油水平。研究表明，肝素联合胰岛素治疗可以使血清三酰甘油水平在24 h内下降50%[25]，但长时间使用会消耗脂蛋白脂肪酶，使其生成和消耗失去平衡，导致乳糜微粒分解代谢减少和三酰甘油水平增加，造成反弹性高三酰甘油血症[26]。因此在肝素使用过程中需根据血脂及时调整使用时间，同时监测有无出血发生，对于无明显禁忌证的患者，可推荐使用。
三、预防HTGP反复发作的血脂管理
疾病恢复期及日常的血脂管理，对于预防AP的反复发作、改善患者长期预后和保证生存质量至关重要。对于长期血脂管理的目标，目前尚缺乏大型的随机对照研究来确定合适的阈值，过去认为血清三酰甘油浓度应降至5.6 mmol/L以下，但近期的研究发现轻度三酰甘油升高也可能导致胰腺炎的发生[6]。有研究表明三酰甘油≥2.26 mmol/L就会增加AP复发风险[11]。此外一项前瞻性研究结果也表明三酰甘油水平>2 mmoL/L就会增加胰腺炎风险[27]。因此确定一个合适的三酰甘油浓度范围值得探讨。
在胰腺炎的恢复期，控制血脂的方式主要以口服药物降血脂、改变生活方式为主。目前的药物选择有烟酸、依折麦布、ω-3衍生物、贝特类、他汀类。高剂量的烟酸降脂机制尚不清楚，与普通的烟酸相比，烟酸缓释剂是更合适的降脂药物，500~2 000 mg烟酸缓释剂可以使血清三酰甘油降低5%~35%[28]。依折麦布是抑制肠道胆固醇吸收的药物，主要是降低血清胆固醇，但它可能在降低血清三酰甘油方面也发挥着作用。一项研究发现服用160 mg非诺贝特联合依折麦布比单独服用非诺贝特降脂效果更明显[29]。NCEP ATPⅢ指南推荐ω-3脂肪酸用于中、重度HTGP患者[30]。研究表明，每天服用4 gω-3脂肪酸可以使三酰甘油水平为2.3~5.6 mmoL/L的患者降低20%~30%，并且降脂效果与血脂基线有关，基线水平越高，降低程度越大[31]。贝特类是过氧化物酶体增殖物激活受体的弱激动剂，可以抑制肝脏三酰甘油的合成和分泌，同时还可刺激脂蛋白分解[32]。贝特类的单一疗法在许多随机、安慰剂对照试验中已经得到证实[33]，因此被推荐为降低血清三酰甘油的一线治疗药物。此外，他汀类药物主要是降低低密度脂蛋白胆固醇水平，但在降低三酰甘油水平方面也发挥着作用。研究表明，贝特类、他汀类、烟酸和ω-3脂肪酸可使三酰甘油水平分别降低36.3%、18.0%、20.0%和33.8%[1]。
基因治疗为遗传性高脂血症患者的治疗提供了一个新的靶点。洛美他派(lomitapide)是微粒体转移蛋白抑制剂，目前的临床试验主要针对于治疗家族性高胆固醇血症患者，在降低三酰甘油方面的研究仅有个案报道。有报道1例既往患有胰腺炎的脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase，LPL)基因缺陷者，每天服用40 mg的洛美他派，血清三酰甘油水平可以降至5.9 mmol/L，且服药期间胰腺炎的发病频率及严重程度均明显下降[34]。但洛美他派最明显的不良反应是增加脂肪肝及肝纤维化的概率，因此其安全性及疗效均需要进一步临床试验评估，目前仍缺乏长期的安全性数据[35]。此外，针对LPL基因突变，apo-CⅢ mRNA、apo-B等药物的研究目前正在积极开展中。
除上述提到的药物治疗外，长期生活方式和饮食管理在降低血三酰甘油水平中发挥着不可替代的作用。对于高脂血症人群，应提倡低脂饮食，将脂肪摄入量减少至15~20 g/d[36]，以降低患胰腺炎的风险。在降低HTGP复发率方面，目前则尚未有大型研究推荐每日脂肪摄入量。此外，西南大学的一项研究结果显示，加强HTGP患者出院后的血脂监测依从性对有效降低胰腺炎的复发有重要作用。戒酒、减重、日常锻炼和治疗伴随疾病，如糖尿病、甲状腺功能减退症等也都是重要措施。研究表明，体重每下降1 kg，血清三酰甘油水平可下降8 mg/dl[37]。酒精是导致三酰甘油水平升高的重要原因，饮酒是高三酰甘油血症发展成胰腺炎的危险因素，因此高三酰甘油血症患者应该戒酒。日常运动可使三酰甘油水平降低7%~30%[38]，这与锻炼的形式、时间、强度等均有关。
综上所述，HTGP的治疗除了液体复苏、器官维护等，还需要采取有效的血脂控制。控制血脂无论是在疾病急性期的治疗中，还是对患者恢复期日常生活质量的维持，都至关重要。目前认为，AP急性期血脂控制的目标是将三酰甘油水平快速降至5.6 mmol/L以下，措施包括胰岛素、肝素和血浆置换等。在急性期得到控制后，长期的血脂控制目标是在正常范围以内。在此前提下，应尽可能降低血清三酰甘油水平，以期最大限度地降低AP的复发率，采取的措施主要是口服降脂药物、改变饮食结构和生活方式，以及针对遗传性HTGP患者的基因靶向治疗。
引用: 李慧珍, 李宁, 原向芝, 等. 高三酰甘油血症性胰腺炎的血脂管理 [J] . 中华胰腺病杂志, 2023, 23(5) : 383-386.
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