非传统血脂指标的临床意义应受到关注
非传统血脂指标的临床意义应受到关注
过去几十年中，尽管西方国家动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发病率和死亡率已有大幅度下降，但其下降速度正在减缓；而发展中国家的ASCVD发病率和死亡率却呈上升态势，是导致人口死亡的首要原因。众所周知，血脂异常是导致动脉粥样硬化的核心，并是可纠正的危险因素，长期以来备受关注。其中，传统血脂指标低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与ASCVD关系的研究最为充分，证据最丰富，已成为公认的ASCVD独立危险因素。据此，全球所有的血脂异常管理指南均将LDL-C作为ASCVD一级预防和二级预防中的首要降脂治疗靶标。令人遗憾的是，现有研究发现，仅针对LDL-C这一传统指标的临床干预，包括强化的他汀和他汀加胆固醇吸收抑制剂和（或）前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9（PCSK9）抑制剂，即使将LDL-C水平降至目标范围内，却仍然存在动脉粥样硬化病变进展及心血管事件发生，即所谓的剩余心血管风险。因此，近年来探索新的血脂指标与心血管风险之关系业已成为心血管领域的研究热点。
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脂蛋白a[lipoprotein（a），Lp（a）]
Lp（a）于1963年由挪威遗传学家Berg首先发现并命名。既往散在研究显示其与ASCVD可能有一定关系。近年来，大量研究均提示血浆Lp（a）水平已成为心血管风险的新型血脂预测因子。实际上，Lp（a）是一种遗传性致AS性脂蛋白颗粒，其浓度差异的90%以上可以通过遗传学来解释，且几乎不受饮食或运动等因素的影响。Lp（a）水平在健康个体之间的差异可达上千倍，这主要是由编码载脂蛋白（a）[apo（a）]的LPA基因变异决定。据报道，不同种族之间的Lp（a）水平有明显差异，非西班牙裔高加索人、中国人和日本人的Lp（a）水平最低，西班牙裔略高，而黑人最高。Lp（a）是由与载脂蛋白（a）[apo（a）]和载脂蛋白B100（apoB100）相结合的低密度脂蛋白（LDL）样颗粒构成，虽然具体的生理功能尚不十分清楚，但是由于它与纤溶酶原和最易致AS的脂蛋白颗粒亚型具有结构上的同源性，因此推测其可能具有较强的促栓和致AS特性。
目前，有基因研究证据表明Lp（a）可能在AS的发生发展中起因果作用。其中，Clarke等在3 145例冠状动脉疾病患者和3 352名健康对照者中，使用一种包含48 742个单核苷酸多态性的新型基因芯片检测2 100个候选基因，最终发现两种LPA变异与Lp（a）水平升高和冠状动脉疾病风险增加密切相关。一项对8 720名丹麦人群的随访研究发现，极高Lp（a）水平（≥第80百分位数）或相应的LPA KIV-2/rs10455872风险基因型可显著提高对心肌梗死和冠心病风险的预测。此外，许多大型纵向人群研究结果提示，血浆Lp（a）水平升高对于一级预防人群中心血管疾病发病以及二级预防人群中心血管事件的发生均具有重要预测价值。在一项关于女性健康的研究中，通过对27 791名最初健康的女性进行为期10年的前瞻性研究，发现极高的Lp（a）水平（≥第90百分位数）与心血管风险增加显著相关，尤其是在LDL-C水平较高的女性当中。在LIPID（Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease）研究中，研究者们通过对7 863例稳定性冠心病患者进行长达6年的随访发现，与Lp（a）处于中位水平以下（≤13.9 mg/dl）的患者相比，那些处于第90百分位数以上（>73.7 mg/dl）的患者心血管事件风险增加21%，冠心病事件风险增加23%。O′Donoghue等通过纳入来自11项研究的18 979 例冠心病患者，证实Lp（a）水平处于第5百分位数的冠心病患者与处于第1百分位数者相比，主要心血管事件风险增加约40%。值得关注的是，近期的一些研究已经证实循环Lp（a）水平与ASCVD风险之间的独立相关关系与LDL-C水平无关。但是，在不同的人群中Lp（a）和心血管风险之间的关系仍需进行持续地探索，尤其是在临床实践和指南所定义的高危人群中，以更好地阐释Lp（a）作为心血管疾病风险的标志物和治疗靶目标的潜在意义。到目前为止，众多研究已经证实Lp（a）在某些特殊人群中与ASCVD风险之间的关系，包括早发冠心病、经皮冠状动脉介入治疗术后、曾发生过心血管事件的稳定冠心病人群、糖尿病前期及糖尿病、家族性高胆固醇血症（FH）等。
鉴于越来越多的证据支持Lp（a）在ASCVD发病及预后中所起的重要作用，近年来的指南也对Lp（a）的临床应用做出了相应的推荐。如2016年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）指南建议在具有心血管疾病中高风险的人群中，尤其是那些具有早发心血管疾病、FH、早发心血管疾病家族史和（或）Lp（a）增高，以及尽管接受了合理的降脂治疗仍出现复发性心血管事件者，应当检测Lp（a）水平。2016年的加拿大心血管学会指南同样推荐在具有弗雷明汉风险评分中危或早发冠心病家族史的人群中使用Lp（a）来辅助危险分层。
非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）
non-HDL-C是指致动脉粥样硬化（含apoB）脂蛋白颗粒[极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、LDL、乳糜微粒、乳糜微粒残粒和Lp（a）]中总的胆固醇含量，但它不反映颗粒数。可简单通过总胆固醇（TC）减去高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）来获得non-HDL-C水平，它在两方面优于LDL-C：（1）包含残余胆固醇；（2）不受三酰甘油（TG）变异性的影响。研究证实在高甘油三酯血症人群、非空腹血标本以及极低LDL-C水平的个体中，non-HDL-C相比LDL-C是更为准确的测量指标。
已有许多研究对LDL-C和non-HDL-C与冠心病风险之间的差异进行了比较。在一项针对卫生专业人员的巢式病例对照研究（6年随访）中，non-HDL-C第5百分位数与第1百分位数相比，未来发生冠心病的危险比（HR）为2.76，95%置信区间（CI）为1.66~4.58；而LDL-C的第5百分位数与第1百分位数相比，HR值为1.81（95%CI：1.12~2.93），表明non-HDL-C与LDL-C相比，其与冠心病风险之间的关系更密切。另外一项针对2 406例男性和2 058例女性进行的为期19年的随访研究，通过分析几种血脂参数与心血管死亡风险之间的关系，发现在男性中，与non-HDL-C水平<160 mg/dl者相比，non-HDL-C>220 mg/dl者的潜在冠心病发生风险的HR值为2.14（95%CI：2.50~3.04），而与LDL-C水平<130 mg/dl的男性相比，LDL-C水平>190 mg/dl的男性未来发生冠心病风险的HR值为1.77（95%CI：1.22~2.59）。此外，一项事后分析研究表明，正在接受他汀治疗的冠心病人群中，non-HDL-C水平与心血管病预后之间的关系较LDL-C更密切，当在模型中同时纳入LDL-C和non-HDL-C时，LDL-C与主要心血管事件之间的关系消失，而non-HDL-C与心血管事件的正相关性仍存在。目前，越来越多的证据表明，在预测ASCVD风险方面，non-HDL-C优于LDL-C。
因此，在许多指南中non-HDL-C被指定为降脂治疗的次级靶目标。美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第3次报告（NCEP-ATPIII）指出，在TG≥200 mg/dl的人群中，应该使用non-HDL-C作为治疗的次级靶目标，其目标值为在LDL-C目标值基础上增加30 mg/dl。2016年ESC/EAS指南同样建议将non-HDL-C作为降脂治疗的次级靶目标。2019年的ESC/EAS指南则推荐，当评估糖尿病、代谢综合征、肥胖、高甘油三酯血症和极低LDL-C水平人群的心血管风险时，non-HDL-C应该作为首选指标。总而言之，越来越多的指南强调non-HDL-C对指导心血管预防策略的重要性，同时，呼吁将non-HDL-C列入常规血脂检测报告的需求亦愈加强烈。
载脂蛋白B（apoB）
ApoB，是VLDL、IDL、LDL和Lp（a）中的主要结构蛋白，用于衡量致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒的数量。目前，ApoB的检测方法已经标准化，虽然该检测方法还需要一些额外的费用，但成本相对较低。与non-HDL-C特点相似，apoB在高TG血症人群、非空腹血样以及极低LDL-C水平的个体中，也是较 LDL-C更为准确的测量指标，在预测ASCVD风险方面优于LDL-C。目前，apoB也已被部分指南推荐作为降脂治疗的次级靶目标。
残余胆固醇（RC）和LDL颗粒中的TG（LDL-TG）
虽然TG本身可能并不会导致动脉粥样硬化，但是多项研究表明，富含TG的脂蛋白（TGRLs）却与ASCVD风险密切相关。其中，RC是指所有TGRLs的胆固醇含量。其浓度可通过标准脂质曲线计算如下：RC=TC-LDL-C‒HDL-C，除了计算的方法外，还有多种方法可以直接测定RC，包括超速离心、核磁共振波谱法和直接自动化测定法。近年来，随着肥胖、糖尿病和代谢综合征等发病率的逐年增高，RC作为一种驱动ASCVD残余风险的生物学标志物已得到越来越多的认可。在一级和二级预防人群中均有研究已经证实RC与ASCVD风险密切相关。Joshi等的研究数据证实在多样化的一级预防人群中，RC水平可以预测冠心病的发生。Elshazly等的研究则发现在高危冠心病的二级预防人群中，在校正了ASCVD的临床和生化方面危险因素后，RC与冠状动脉粥样硬化进展显著相关。而且，值得关注的是，RC与ASCVD风险之间的关系并不受LDL-C水平的影响。不过，它们之间潜在关系的机制和针对RC进行治疗的临床意义目前尚不十分清楚。总之，将RC作为治疗靶点将可能成为临床开发新型抗AS药物领域的一大热点。
既往许多研究已经证实，LDL-TG，即LDL颗粒中的TG与ASCVD的发生具有明确相关性。在一项纳入了9 334例无临床冠心病的一级预防研究中（随访时间长达16年），在校正了包括TC和HDL-C的传统危险因素后，LDL-TG与卒中和冠心病的发生密切相关，且其心血管预后价值高于RC。在最近的一项前瞻性研究中，Silbernagel等利用路德维希港风险和心血管健康（LURIC）研究队列（3 140名受试者，平均随访时间8.8年）分析发现，第4、5百分位数的LDL-TG水平可显著增加心血管死亡风险，而TG和极低密度脂蛋白中的TG（VLDL-TG）的最高两个分位水平与心血管死亡之间无独立相关关系。上述研究提示，LDL-TG在所有TGRLs亚类中可能是最强的ASCVD风险预测因子。在一项真实世界大样本人群的前瞻性研究中，LDL-TG与稳定冠心病合并糖代谢异常患者的心血管事件风险亦密切相关。相反，代谢综合征伴低HDL/高TG动脉粥样硬化干预和对全球健康结局的影响研究（AIM-HIGH）结果表明，在血脂异常患者中，LDL-TG与心血管预后之间无明确相关关系，不过该项研究得出阴性结果的原因可能是烟酸诱导脂蛋白成分发生的变化影响了LDL-TG的致动脉粥样硬化特性。因此LDL-TG与ASCVD风险之间的关系仍值得进一步探讨。不过，根据既往大多数研究所提供的证据，在临床实践中对LDL-TG水平进行测定可能会取得一定的临床收益，并且会为降低TG的治疗手段提供新的认知。
其他
载脂蛋白C-Ⅲ（ApoC-Ⅲ）主要在肝细胞中合成，少量在肠道中合成，进入循环后主要结合在HDL和TGRLs上。据报道，APOC3基因功能丧失型突变的携带者TG水平和ASCVD风险分别下降约39%和40%。血浆中apoC-Ⅲ每降低1 mg/dl，心血管疾病风险下降约4%。尽管目前已有大量关于apoC-Ⅲ的研究，但其在脂质代谢中的确切作用尚待进一步明确。基础研究证实氧化型LDL-C（ox-LDL-C）通过作用于内皮细胞、巨噬细胞、血小板、成纤维细胞和平滑肌细胞等多种细胞，在AS中起核心作用，但人群观察性研究对循环ox-LDL与ASCVD之间的关系却存在相互矛盾的结果。近年来，一项针对现有观察性研究的荟萃分析显示，循环ox-LDL水平的升高确与临床ASCVD事件相关。但是该结论尚需进一步精心设计的基于社区普通居民的队列研究或干预研究来验证。此外，有很好的文献证据支持，小而密LDL（sdLDL）比其他LDL亚组具有更强的致AS作用，而且sdLDL胆固醇所占的比例与总LDL-C相比是更好的心血管疾病预测指标。循环sdLDL很容易在血浆中经历多种致AS修饰，如脱亚聚化、糖基化和氧化，从而进一步增强其致AS特性。同时，修饰后的sdLDL也是一种与ASCVD相关的炎症过程的强效诱导剂。目前已有许多大型临床研究证实了sdLDL在心血管疾病发展中的临床意义。但未来仍需进一步的研究来建立临床实践中关于sdLDL评估和治疗的相关指南。
小结
传统血脂指标LDL-C已被公认为是ASCVD的独立危险因素，但现有证据表明即使将LDL-C水平控制在当前指南推荐的理想范围内，心血管残余风险依然显著。据此，近年来一系列研究发现，一些新的血脂指标亦与心血管残余风险相关，包括Lp（a）、non-HDL-C、apoB、RC、LDL-TG等。其中，部分指标已获指南推荐可用于心血管危险分层及指导降脂治疗方案等。但非传统血脂指标与ASCVD风险之间关系的具体机制及是否可作为新的治疗靶点尚需进一步的研究证实。