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一氧化氮(nitric oxide, NO)是一种无色、无刺激性气味的气体，具有脂溶性，广泛分布于人体各组织，可以快速透过细胞膜扩散，参与调控细胞的生理活动，是细胞间重要的信号传导分子。外源性吸入时，NO 是一种选择性肺血管扩张剂，为肺动脉高压、新生儿低氧性呼吸衰竭的有效治疗手段，临床应用长达二十余年，其安全性和有效性已得到验证，并且应用范围逐渐拓展至急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、重症肺炎、高原肺水肿(high altitude pulmonary edema, HAPE)、急性肺栓塞(acute pulmonary embolism, APE)、心力衰竭和手术后严重低氧血症等急危重症并取得良好效果。吸入一氧化氮(inhaled nitric oxide, iNO)疗法在临床使用时通常使用百万分之一单位表示气体浓度(×10-6)，常见设备采用 ppm(parts per million)来表示计量单位，与国际标准单位质量-体积浓度(即 mg/m3)之间的简化换算 公式为: Y=30/22.4·X，式中 Y 为 NO 以 mg/m3 表示的浓度值，X 为 NO 以 ppm 表示的浓度值 [1]。建议选择医用 NO 气体用于临床治疗。目前临床使用的 iNO 设备根据气体来源可分为传统高压气瓶类和即时发生类: 高压气瓶类 iNO 设备传统上称之为“NO 气体流量控制仪”，使用含氮气/NO 混合气的高压气瓶作为 NO 气体的来源，国内已有钢瓶存储的医用 NO 气体作为吸入制剂获批，但适应证仅限于新生儿; 即时发生类是将 NO 即时生成、NO 输送和监测模块整合的 iNO 医疗设备，全球范围内共有四氧化二氮裂解法、电化学催化还原法和高压电 弧放电法三种技术路线，其中后两种方法学国内已有相应 设备获批用于临床。
国际上 iNO 疗法相关的临床研究和实践经验丰富，多次制定和更新 iNO 在小儿和成人中的应用指南和专家共识。但我国 iNO 的应用起步较晚，随着国内医疗级 NO 气体治疗设备投入临床使用，将面临适用患者人群、用法用量、以及安全性监测和撤机等问题。因此，本共识专家组制定了《吸入一氧化氮治疗在急危重症中的临床应用专家共识》，以期为临床合理应用 iNO 治疗急危重症儿童和成人患者提供参考。本共识通过国际实践指南注册与透明化台(Practice Guideline Registration for Transparency, PREPARE)进行注册，注册号 PREPARE-2024CN152。共识由专家组围绕 iNO 在急危重症中的临床应用这一关键问题，检索数据库包括 Pubmed、Web of Science、Embase、Cochrance Library、万 方数据知识服务平台、中国知网、维普数据库等; 检索时限为建库至 2024 年 3 月 31 日。结合国内外相关研究进展、指南、专家共识等，通过四次会议讨论、修改，最终定稿。本共识结合风险利弊、结论可推广性、适宜性以及资源利用等方面，借鉴 GRADE(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluations)指南意见，形成证据等级和推荐等级意见(表 1)。将推荐等级分为“强推荐、弱推荐”两个等级。当明确显示干预措施利大于弊或弊大于利时，视为强推荐 ;当利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当时，则视为弱推荐。
NO 的半衰期仅 3~5 s，吸入后经被动扩散迅速到达通气肺区域的肺血管平滑肌细胞，通过环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)途径降低细胞内游离钙离子的浓度，从而舒张肺小动脉平滑肌，降低肺动脉压力(pulmonary artery pressure，PAP)以及肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR); 降低右心后负荷从而改善右心功能，并且对体循环血流动力学无明显影响 [2-3]。另外，NO 只作用于通气功能良好的肺区域，不会在萎陷的肺组织中造成血管扩张，通过减少肺内分流从而改善通气/血流比值，改善动脉血氧合状况 [4]。NO 还可减少缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury，IRI)，起到器官保护的作用。研究发现，IRI 情况下外源性补充 NO 可以增加其生物利用度，抑制氧化应激、中性粒细胞、白细胞与内皮细胞黏附、细胞炎症因子释放和细胞凋亡等多种保护机制 [5]。吸入的 NO 扩散至血液后迅速与血红蛋白结合而失活，通过亚硝基化反应被代谢转化为硝酸盐、亚硝酸盐主要由肾脏排出体外。因而连续长时间的吸入治疗不会导致 NO 在体内的蓄积，并且不易被胎盘代谢 [6]，在妊娠合并肺动脉高压、顽固性低氧血症以及羊水栓塞的孕产妇中也有应用。iNO 最早用于治疗新生儿持续性肺动脉高压以及低氧性呼吸衰竭，安全性良好且不影响远期神经系统发育 [7]。iNO 治疗可用于降低肺动脉高压和右心后负荷，改善动脉氧合，减少缺血再灌注损伤，保护器官功能(强推荐，高等级质量证据)。
ARDS 的主要特征是肺通气-灌注不匹配和分流增加，从而导致严重低氧血症。NO 可选择性调节肺血流，改善肺通气-灌注匹配，降低 PAP[8]。国外流行病学调查发现 iNO 在 ARDS 患者中的使用率高达 24.9%~65.8%，并且呈上升趋势 [9]。大多临床研究显示 iNO 可改善 ARDS 患者的氧合 [3]，NO 浓度集中在 5~20 ppm，最高达 40 ppm，治疗时间最长达 30 d。iNO 联合俯卧位通气对氧合的改善更为显著 [10-11]。此外，5 ppm iNO 对患者长期肺功能有改善作用 [12]。5~10 ppm iNO 在儿童 ARDS 中还缩短了机械通气时间和住院时间，提高无体外膜肺氧合(ECMO)生存率 [13-14]，以及长期预后 [15]。早期 RCT 研究显示 iNO 并未降低短期及中长期死亡 风险 [3,16]，甚至长时间 iNO 治疗可能会增加肾损伤的发生 风险 [3,17-18]。但有指南和综述指出 [19-22]，iNO 未能改善病死 率的最主要原因是 ARDS 的主要死因可能是多器官功能障 碍，而非低氧，并且早期研究并未采用肺保护性通气策略; iNO 在 ARDS 中急性肾损伤的不利结果也可能受合并用药、病情严重程度等混杂因素影响，需通过检测 NO 代谢产物和肾脏生物标志物等明确这一结论的合理性。基于目前的证据，共识组认为，5~20 ppm iNO 有利于改善 ARDS 患者氧合，联合俯卧位和保护性通气策略可能有更好的临床获益。 对于常规治疗无效的 ARDS 患者，可以考虑加用 iNO，常用的浓度范围 5~20 ppm(强推荐，高等级质量证据)。iNO 可考虑联合俯卧位通气改善氧合(强推荐，中等级质量证据)。早期临床研究显示，社区获得性单侧细菌性肺炎合并呼吸衰竭患者接受 5 ppm iNO 短期治疗后肺内分流和动脉氧合即可获得明显改善 [23]。在严重急性呼吸综合征(SARS)流行期间，一项临床对照试验对 6 例重症 SARS 患者给予高达 30 ppm iNO 治疗至少 3 d，可显著改善动脉氧合，降低呼吸支持条件，并减少肺浸润扩散 [24]。中东呼吸综合征和甲型流感病毒 H1N1 大流行期间的流行病学调查研究显示，重症患者使用 iNO 改善氧合的需求分别为 20% 和 36%[25-26]。此外体外和动物实验证实了高浓度 NO(160~300 ppm) 具有抗病毒和抗菌效应 [27]，并在健康人体中验证了高浓度 iNO 160 ppm，每次持续 30 min，每天 5 次，连续 5 d 给药方案的可行性和安全性 [28]。在 COVID-19 流行期间，iNO 不仅改善 COVID-19 患者的短期氧合，还可减少 ECMO 的使用，中位持续时间长达 2.8~11.0 d[29-31]。80 ppm 连续给药与 160 ppm 以上浓度间歇性给药还可以使 COVID-19 患者的病毒载量下降更快，甚至适用于孕产妇，且无毒性和不良事件报道，提示高浓度 iNO 抗病毒的可能性 [32-36]。还有一些小样本研究采用间歇性高浓度 iNO 给药方案治疗多重耐药细菌或真菌感染的囊性纤维化患者以及难治性非结核分枝杆菌肺部感染患者，均可显著降低这些患者的肺内微生物负荷，但未能实现微生物根除 [27]。基于目前的证据，iNO 在重症肺炎中存在临床可用性，主要用于改善严重低氧血症的氧合状态，高浓度可能降低病原微生物载量。iNO 常规浓度改善重症肺炎相关低氧血症患者短期氧合(强推荐，高等级质量证据)。高浓度(≥ 80 ppm) iNO 可能降低肺部感染患者病原微生物载量(弱推荐，中等级质量证据)。
HAPE 的发生机制仍不十分明确，目前认为过度低氧性肺血管收缩导致的肺动脉高压为主要的病理生理学改变之一 [37]。早期临床研究模拟了低氧条件，即吸入氧气浓度百分比(FiO2) 为 12% 时，6 min 内平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure，mPAP)明显升高，随即吸入 40 ppm NO，mPAP 恢复至常氧状态时的水平，可迅速逆转低氧所致的 PAP 升高而不引起全身血管扩张 [38]。1996 年首个 HAPE 人体研究中iNO 浓度为 40 ppm，15 min 后观察到平均肺动脉收缩压降低，通过肺灌注扫描显示 iNO 更易进入非水肿的肺泡，引起肺小动脉舒张，促使肺部血流由水肿区域向非水肿区域转移，减轻水肿区域的过度灌注 [39]。另一项临床对照试验采用iNO 15 ppm联合50% O2 单次30 min较单独iNO对肺血流动力学和气体交换的改善更显著 [40]。国内临床采用的 iNO 治疗方案多为 10~20 ppm，每次 30 min~2 h，一天治疗 1~2 次，治疗天数视病程而定，通常 1~5 d，结果均提示 HAPE 患者的血氧饱和度得到明显改善，肺部 X 线阴影消失时间和病程日数显著缩短 [41-43]。尚待开展大样本量、RCT 确证。iNO 可降低 HAPE 患者肺动脉高压，改善气体交换和氧合，缩短病程。建议 iNO 浓度为 10~20 ppm，治疗时长每次 30 min~2 h，一天治疗 1~2 次(强推荐，中等级质量证据)。机械性梗阻及缺氧导致的一系列神经体液因素和血小板活化等因素导致的肺动脉收缩共同构成了 APE 患者 PVR 剧增的病理生理基础。患者表现为不同程度的急性右室功能不全、低氧血症和心源性休克(cardiogenic shock, CS)[44]。iNO 通过快速扩张肺动脉、降低肺循环阻力，达到降低右心室后负荷、改善血流动力学状态以及氧合目的 [45-46]。该治疗手段已被列为儿童高危 APE 的支持治疗手段之一 [46]。iNO25 ppm 联合吸氧 治疗持续 2 h 用于成人严重次大面积 APE 的I期临床试验显示，能够显著改善 APE 患者的 Borg 评分、动脉血氧饱和度以及血流动力学状态 [47]。一项针对中高危APE 合并右心功能障碍的 RCT 的II期临床研究显示: 在抗凝等常规治疗基础上接受 iNO 50 ppm 联合吸氧治疗 24 h，可以改善右心室扩张，增强右心室运动能力，尽管该研究并未达到肌钙蛋白和超声心动图恢复正常比例的临床观察终点 [48]。对于中高危和高危 APE 患者，常规治疗效果不佳的情况下，推荐 iNO 不超过 50 ppm 联合吸氧，以最大程度地降低肺循环阻力，改善右心室功能和血流动力学状态(弱推荐，中等级质量证据)。
肺动脉高压发病机制复杂，因血管内皮功能障碍，内皮细胞型一氧化氮合酶诱导生成的内源性 NO 减少而内皮素分泌增加导致血管收缩，是肺动脉高压发生的驱动因素之一，由此增加的右心后负荷可能导致最终发展为右心衰竭(right ventricular failure, RVF)[49]。iNO 选择性扩张肺血管，降低 PAP、PVR 以及右心后负荷，改善肺内分流和氧合，而不影响体循环，在五大类肺动脉高压的诊疗和肺动脉高压危象的防治中均有应用 [2,4,50]。iNO 是肺动脉高压急性血管反应试验(acute vasoreactivity testing，AVT)的主要药物选择，通常使用浓度 10~20 ppm，吸入 5~10 min[51]。AVT 中吸入 NO 除了用于指导肺动脉高压药物的选择，还常用于成人和儿童肺动脉高压患者手术指征和治疗预后的评估 [52-53]。国际指南推荐，iNO 是预防和治疗成人或儿童急危重症患者肺动脉高压危象(pulmonary hypertension crisis，PHC)的首要选择 [50,54-55]，根据国外儿科的应用经验，发生PHC 者均使用 iNO 进行急救，最大浓度通常 20~80 ppm[56]。此外，iNO 40 ppm 降低慢性阻塞性肺疾(COPD)所致慢性肺心病急性发作期患者的肺动脉压力，改善急性血流动力学 [57]，在COPD 中重度患者中 iNO 10~40 ppm 短时间内可快速降 低 PAP 和 PVR，改善通气-灌注匹配并缓解患者临床症状，防止运动引起动脉血氧分压(PaO2)降低的发生 [58-59]。临床报道显示，对于伴肺动脉高压风险的间质性肺病所致低氧性呼吸衰竭患者，iNO 治疗 10 min 即改善通气-灌注匹配，30 min 改善氧合 状态，以 10~20 ppm 浓度共治疗 2 d，最终避免 ECMO 的有创使用 [60]。在有肺动脉高压风险的纤维化间质性肺病患者中，长期接受 iNO 也观察到运动能力的改善 [61]。对于慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者，在球囊肺血管生成术或肺动脉内膜剥脱术的术中或术后接受 iNO 20 ppm 可降低 PVR，改善氧合，且不影响全身血流动力学 [50,62-63]。iNO 还可降低慢性肾脏病相关肺动脉高压和肿瘤血栓性微血管病患者的 PAP 和 PVR[64-65]。iNO 是 AVT 的主要药物选择，通常使用浓度 10~20 ppm，吸入 5~10 min(强推荐，高等级质量证据)。iNO 是预防和治疗 PHC 的首要选择，推荐使用 iNO 常规浓度(强推荐，高等级质量证据)。iNO 改善血流动力学，是肺动脉高压患者在原发病治疗的基础上可考虑的治疗选择，浓度通常不超过 40 ppm(弱推荐，高等级质量证据)。
iNO 在 RVF 患者中的临床应用已受到国际广泛认可，数篇国际指南共识以及综述推荐 iNO 作为右心功能障碍或衰竭患者的有效治疗手段之一 [2,4,55,66-67]。急性右心功能障碍患者接受 iNO 10~40 ppm 治疗 1~7 d 可改善血流动力学和右心功能 [68-70]。一项双盲 RCT 在成人急性 ST 段抬高型心肌梗死成人患者中，经皮冠状动脉介入术后，面罩吸入 O2 和 NO 80 ppm 4 h 安全性良好，并且在前 4 h 心肌再灌注过程中显著增加 cGMP 血浆水平，保护心脏功能，虽然在 48~72 h 内没有减少梗死面积，但 4 个月和 1 年内显著降低死亡、复发性缺血、中风或再入院的的发生率 [71]。然而，有研究报道 iNO 治疗严重充血性心力衰竭时可能引起急性肺水肿，可能是由于肺血管扩张引起的左心房充盈压突然增加，而不是 iNO 的直接负性肌力作用所致 [72]。iNO 在失代偿性左心室功能衰竭患者中的临床获益尚不确定。iNO 是右心功能障碍或衰竭患者的有效 治疗手段之一，建议 iNO 浓度不超过 80 ppm(强推荐，高等级质量证据)。对于左心衰竭，临床经验丰富的单位可考虑将 iNO 作为一种补救措施，使用时应密切关注患者病情变化(弱推荐，低等级质量证据)。
2021 年首次在成人院内心脏骤停患者接受 iNO 治疗的可行性研究中，与年龄匹配对照的常规治疗相比，心肺复苏后给予 iNO 40 ppm 24 h 显著提高出院生存率 [73]。高质量动物实验在心脏骤停的鼠和猪模型中发现心肺复苏期间给予 iNO 20~40 ppm 直至自主循环恢复后 5 h，可减少心脏损伤，改善血流动力学，生存率和神经系统结局 [74-75]。有必要在心脏骤停患者中开展大规模 RCT，进一步探究标准治疗基础上增加 iNO 的临床获益。对于心脏骤停患者心肺复苏术后给予20~40 ppm iNO 可能提高临床生存获益(弱推荐，低等级质量证据)。iNO 在心脏手术以及心、肺和肝移植手术围手术期中的临床获益已较为明确。iNO 通过增强通气-灌注匹配，减少肺内分流从而改善氧合。国内学者的研究显示，冠状动脉搭桥术，心脏瓣膜，升主动脉和全弓置换术等心脏直视手术后难治性低氧血症患者接受 iNO 5~10 ppm 治疗可即刻改善氧合指数 [76]。我国多项临床研究发现，iNO 5 ppm 30 min 通过降低肺内分流显著改善急性 A 型主动脉夹层术后严重低氧血症患者的 PaO2/FiO2[77]，在常规治疗的基础上接受 iNO 5~10 ppm 平均治疗 3 d，可缩短这类患者的有创机械通气时间，以及 ICU 和住院时间 [78-80]。iNO 5~20 ppm 联合常规治疗在心肺移植以及肝移植术后逆转成人和儿童严重低氧血症的临床效果也已在一些小样本临床试验以及病例报道中得到验证 [81-83]。iNO 降低 PAP，改善右心功能。研究表明，心脏手术围手术期 PVR 升高的成人和儿童分别对 20~40 ppm，10~20 ppm iNO 反应良好 [84-85]，术后早期给予 iNO 可预防 PHC，降低术后 RVF 的发生风险 [86-88]。iNO 是心脏瓣膜手术和左心辅助装置植入术等心脏手术围手术期肺动脉高压和 RVF 管理中的一种重要治疗方式 [50]。成人和儿童的小样本临床研究显示，对于合并肺动脉高压的心脏移植受者，围手术期给予 iNO 20 ppm 可降低术后右心功能障碍的发生风险并提高生存率 [89-90]。iNO 具有修复内皮细胞功能以及抗炎和免疫调节作用，减少移植过程中的 IRI，降低原发性移植物功能障碍(primary graft dysfunction，PGD)的发生风险。一些历史对照或 RCT 表明在移植肺再灌注时或肺移植术后在常规治疗的基础上接受 20 ppm iNO 中位治疗时间 4 d，可降低术后 PGD 及急性排斥反应的发生率 [81,91-93]。两项 RCT 还显示出 iNO 的肺外效应，肝移植术围手术期接受 iNO 80 ppm 可减轻 IRI，加速肝功能恢复，降低肝胆并发症的发生风险 [94-95]。对于心脏手术患者以及器官移植术受者，iNO 5~20 ppm 可改善术后难治性低氧血症; 成人 iNO 20~40 ppm，儿童 iNO 10~20 ppm 可改善围手术期肺动脉高压以及右心功能障碍; 在肺移植和肝移植手术围手术期分 别给予 20ppm 和 80ppm 的iNO对减少IRI可能有益(强推荐，高等级质量证据)。孕妇用药同时需考虑对胎儿可能的致畸及毒副作用。iNO 因起效快、不影响体循环以及不被胎盘代谢的特点，可以逆转妊娠期低氧血症，解除肺动脉高压以及 RVF，尤其适用于羊水栓塞等急危重病情 [6,96-97]。目前已有一些个案病例报告报道了常规浓度 iNO 救治 PHC、羊水栓塞、肺栓塞、艾森曼格综合征以及心脏骤停孕产妇的案例 [54,98-102]。参考国内外羊水栓塞指南和专家共识的意见，推荐 iNO 5~40 ppm 以降低肺循环后负荷。iNO 可快速改善孕产妇肺动脉高压、RVF，纠正低氧血症，推荐 iNO 5~40 ppm 用于羊水栓塞患者解除肺动脉高压(强推荐，中等级质量证据)。iNO 设备通过与空气源/氧源、呼吸支持类设备以及生命支持类设备连接，输送 NO 进入体内，以实现治疗目的。iNO 设备与临床常用呼吸 / 生命支持类设备的连接操作示意图见图 1。
iNO 设备与呼吸支持设备的连接方式，一般取决于 iNO 设备种类和呼吸支持设备的呼吸回路类型，大多数 iNO 设备都可以连接有创或无创呼吸机，某些 iNO 设备也可与高流量氧疗设备相连接 [68,103]，在临床应用中具有良好的安全性，可改善急性血流动力学和氧合状态，可作为有创机械通气的替代策略 [68,104]。iNO 设备接入麻醉机管路亦可实现 NO 浓度的准确输送，达到临床预期结局 [105-106]。iNO 设备与呼吸机联用时，NO 气体输送模式一般分为恒定流量输送(也称连续式 NO 输送)和恒定浓度输送(也称间歇式NO输送)两种: 前者无需考虑NO气体同呼吸周期同步的问题(即“不同步”)，技术实现简单，但也造成 了 NO 的浪费甚至过度排放影响治疗环境; 后者只在吸气相输送 NO，根据呼吸机送气流量实时配置输注 NO 流量，以达到与患者吸气“同步”的目的，实现浓度稳定的目标 [107]，提高病患和医务人员的安全性，被国际指南推荐使用 [19]。iNO 设备还可与生命支持类设备，如体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB) 和 ECMO 相 连 使 用。心脏手术中使用 CPB 易产生 IRI 及全身炎症反应，影响器官功能，增加围手术期并发症的风险。CPB 期间及术后使用 NO 可减少 IRI 损伤，具有心肺保护和肾保护作用，降低心肌损伤和肾损伤的发生风险，缩短机械通气时间 [108-115]，使用 NO 浓度通常 20~80 ppm，疗程视手术时长和患者病情而定。一项试点研究在 30 名儿童中验证了在 ECMO 循环回路中同时给予 NO 20 ppm 的安全性，较历史对照组 iNO潜在减轻 IRI 及终末器官功能障碍，改善临床结局 [116]。CS需静脉 - 动脉方式 ECMO 联合介入式人工心脏 Impella 支持的顽固性右心功能不全患者，iNO 作为桥接手段通过改善右心功能辅助 ECMO 撤机 [69-70]。综上所述，考虑临床实际和各类设备的连接，四种 iNO 设备类型(见表 2)中，其中“即时发生同步”类设备一方面相对高压气瓶类具有体积小巧、易于使用、安全、便携、不依赖 NO 气体供应链等优点，除了常规床旁诊疗场景，亦能满足急救转运的需求 [117-119]，另一方面，“同步” 功能的实现令输出浓度稳定，更适用于临床 [19]。
使用 iNO 设备时应根据患者病情及设备类型选择合适的连接方式，与各类呼吸/生命支持类设备联合使用可能实现更优的临床结局，而能实现 NO 气体的吸入与患者吸气“同步”的即时发生 iNO 设备便携、输出浓度稳定，对患者和医务人员更安全，更适用于临床(强推荐，高等级质量证据)。iNO I期临床研究已在健康人体中验证了高浓度 160 ppm 给药方案的可行性和安全性 [28]，目前 NO 临床值得关注的不良反应和安全风险，以及监测指标和注意事项主要在以下两个方面。NO 暴露于 O2 形成的 NO2 对人体有危害，应为首要监测指标。按照职业安全与健康行业标准，环境保护要求工业排出 NO2 气体的浓度应 <5 ppm，但应尽可能降低到达人体内特别是肺组织的 NO2 浓度 [120]，美国新生儿临床指南建议 NO2 报警设限为 2 ppm[121]。目前国内临床使用时，建议实时监测患者吸入端 NO2 低于 3 ppm。诸多研究表明，在严格的监测条件下，吸入高浓度(>80 ppm)NO 时 NO2 的浓度也在安全范围内 [32-36]。由于 NO2 的潜在毒性作用，且浓度与治疗中的 NO 浓度，O2 浓度以及两者的相互作用时间正相关 [4,122]，应以 NO 最低有效浓度为治疗原则 [19,120]，在连续治疗的过程中逐渐降低 NO 浓度，以最低有效浓度维持治疗效果。因此，应精确监测 NO 浓度 [19]，NO 浓度的调节范围和监测范围最小值应低于 1 ppm，监测误差应尽可能在 ±10% 以内 [1]。与呼吸支持设备联用时，关注 NO 浓度调节的同时，iNO 设备应实时、精确监测呼吸回路混合气体中 NO、NO2 以 及 O2 的浓度 [1,19,121]，并设置合理的报警阈值，以最大限度地减少暴露。目前主流 iNO 设备的气体注入端靠近呼吸支持设备的出气口，以保障有足够空间混合 NO 和呼吸支持设备输出的气体。气体采样端则应置于送气回路近患者端，一般距离气管插管或无创面罩连接处不超过 15 cm，以保证采样的正确性 [1,121]。此外，高压电弧放电法 iNO 设备还应关注金属颗粒物，多种氮氧化物以及臭氧等副产物的过滤质量和效率，相关杂质固体和气体应满足相关国家标准 [123]，如 1 h 内 O3 的平均暴露浓度应不大于 160 μg/m3，以减少对人体的危害。iNO 治疗过程中，应关注 NO 浓度的稳定性和设备精准度，实时、精确监测近患者端 NO、NO2 和 O2 的浓度，设置临床可接受的、合理的报警阈值(强推荐， 高等级质量证据)。先天性或获得性的高铁蛋白血症或高铁血红蛋白还原酶缺陷者为 iNO 治疗的禁忌证，这类人群不建议接受 iNO 治疗。美国新生儿临床指南建议 iNO 治疗期间监测高铁蛋白水平，当高铁血红蛋白水平达到 5% 以上，NO 需减量或停止使用 [121]。临床研究报道显示，健康成人 iNO 160 ppm高铁血红蛋白始终保持在 5% 以下且治疗停止后可逆，无累积效应 [28]; 肝移植手术期间 iNO 80 ppm，高铁血红蛋白水平最高约 2%[94-95]。iNO 长期治疗达 1~2 年的患者高铁血红蛋白水平也未超过 3%[124-125]。因此，常规浓度 iNO 治疗一般不会造成有临床意义的高铁血红蛋白血症。NO 具有抑制血小板聚集、黏附和凝血的作用。目前临床尚未见使用 iNO 增加颅内出血或任何其他出血相关疾病的发生率的报道 [121]，但有研究显示 NO 影响血小板的聚集和黏附，可能增加出血风险 [126]。根据目前临床研究可知，iNO 高浓度 80 ppm 仍无显著的血小板功能不良反应发生 [94-95]。因此，iNO 常规浓度治疗期间凝血功能障碍的临床风险几乎可以忽略不计 [113]，建议具出血风险患者 iNO 治疗期间密切监测，血小板、凝血时间等实验室检查可纳入常规检查。肺血管扩张可以使 PAP 下降，肺静脉回流增加，通过肺循环的血容量增加，使左室的充盈压增加 [72]。对于左心功能障碍者可能具有恶化病情的风险，这类患者在 iNO 之前应尽可能纠正心力衰竭，使用期间应注意密切监测患者病情。ARDS 的早期 RCT 研究显示 iNO 可能增加患者肾损伤的发生风险 [3,17-18]，其它类型患者尚未有相关报道，目前机制尚不明确。建议慢性肾病及肾功能不全者在治疗期间注意监测肾功能。此外，iNO 治疗前和期间应注意监测患者的动脉血气和呼吸支持设备的相关参数，合并肺动脉高压以及心功能异常者，有必要行右心导管检查或心脏超声检查，以通过观察氧合指数、肺动脉压力以及心功能的改善情况，及时调整 iNO 有效浓度以及撤离方案 [19,120,121,127]。
高铁血红蛋白血症或高铁血红蛋白还原酶缺陷者禁用 iNO(强推荐，高等级质量证据)。出血风险患者 iNO 治疗期间日常监测血小板及凝血指标(弱推荐，高等级质量证据)。左心功能障碍者 iNO 治疗前应纠正心力衰竭，治疗期间密切关注患者病情变化(弱推荐，低等级质量证据)。肾功能不全患者治疗期间应注意监测肾功能(弱推荐，低等级质量证据)。iNO 治疗期间应监测动脉血气、呼吸支持参数、肺动脉压力和心功能等指标的改善情况以评估治疗效果，及时调整 iNO 治疗方案(强推荐，高等级质量证据)。临床可根据患者的病情及临床使用经验，在常规治疗无效时应用 iNO，对于病情危急者也可考虑和常规治疗联合应用。iNO 治疗的方案和流程可参考 iNO 在低氧血症中的使用流程建议(见图 2)。
当 NO 浓度≥ 10 ppm，突然撤离时可能会出现缺氧现象，这种快速降低的氧合作用与肺动脉高压的反弹有关，也叫 NO 撤离低氧性反跳现象。NO 在停药前将浓度逐渐降至 1 ppm 或更低，可减少这种反跳现象的发生，在最终撤离前提高 FiO2 或口服磷酸二酯酶制剂(西地那非)可改善这种低氧反跳现象 [121]。因此，建议在 NO 撤离前将其浓度逐渐下降至 1 ppm 或更低，并在完全撤离前提高 FiO2[120-121]。目前成人尚无固定的 NO 撤离模式。对于持续 iNO 治疗的患者建议氧合改善并稳定时考虑撤离，可根据情况参考国外 iNO 在成人 ARDS 患者中的两种撤离方案 [33,127]，一种方案是 PaO2/FiO2>300 mmHg 持续至少 24 h，考虑开始撤离。将 iNO 浓度每 4 h 逐步从 40 ppm 降低到 20、10 ppm、5 ppm、3 ppm、2 ppm 和 1 ppm，至停止使用。在撤离过程中若出现低氧血症(脉搏血氧饱和度 <92%)或急性全身性低血压(收缩压 <90 mmHg)，应增加 iNO 浓度直至稳定。另一种方案是当 PaO2/FiO2>150 mmHg 且 FiO2<0.8，iNO 浓度从 20 ppm 降低到 5 ppm 时，每次减少 5~10 ppm(20-10-5):每 8~12 h 减少 1 次，从 5 ppm 降低到 1 ppm，每次减少2 ppm(5-3-1):每 6~8 h 减少 1 次，在 1 ppm 至少维持 30 min，持续监测血氧饱和度及凝血指标直至 iNO 完全撤离。iNO 治疗患者氧合改善并稳定时考虑撤机，NO 撤离应逐渐降低浓度至 1 ppm 或更低(强推荐，中等级质量证据)。综上所述，iNO 在急危重症中有重要的治疗价值(表3)，但仍有部分问题需进一步研究解决，如急性肺栓塞、心力衰竭、心脏骤停等疾病中应用的大样本临床证据，iNO 的最佳治疗方案和远期疗效，以及急诊转运中的应用标准等。此外，近期试验深入研究了传统应用之外的条件下使用 iNO，如脓毒症相关 ARDS 的辅助治疗，以及缺血性脑卒中的神经保护等 [128]，因此，iNO 可能在重塑不同医疗领域的治疗方法方面发挥关键作用，为改善患者预后和创新治疗模式提供新途径。未来仍需更多、更全面的研究以期为 iNO 在急危重症中的临床应用提供更好的指导和帮助。
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