神经重症中的血糖管理：理念变迁与研究进展
神经重症中的血糖管理：理念变迁与研究进展
应激状态下患者出现血糖升高现象称为应激性高血糖（stress hyperglycemia，SHG）。SHG是既往无糖尿病病史的危重症患者常见的代谢紊乱。研究表明，血糖增高与ICU死亡率正相关[1，2]，相关机制可能和高血糖导致的血管内皮功能障碍、水电解质紊乱、酸碱失衡、细胞外基质沉积以及血小板过度活化等因素有关[2]。尽管应激性高血糖最早是在1878年由现代实验生理学的创始人Claude Bernard在一例出血性卒中的患者中发现[3]，然而至今，神经重症患者的血糖管理在干预时机、控制目标范围等方面仍存在诸多争议。
1 "先严后松"，危重症患者血糖管理的理念变化
严格血糖控制（tight glucose control，TGC），即将血糖控制在70~120 mg/dL的概念首先于1993年被提出，新英格兰医学杂志发表了一项历时7年的关于糖尿病患者血糖控制与并发症的多中心研究，结果发现，在胰岛素依赖的糖尿病患者中，TGC有助于显著减少糖尿病相关视网膜病变、微量蛋白尿、周围神经病变等并发症的发生[4]。
2001年鲁汶研究的发表，在学术界引起了巨大的反响[5]。这是第一个探讨危重患者血糖控制影响预后的前瞻性、随机对照的临床研究，结果提示在外科ICU患者中实施强化胰岛素治疗（intensive insulin therapy，IIT）能显著降低患者ICU病死率及90 d全因病死率，除此之外，严格的血糖控制（80~110 mg/dL）显著减少了高胆红素血症、血流感染、急性肾损伤、贫血等危重症相关并发症的发生。这一研究结果开启了危重症患者血糖管理的IIT时代，研究也被誉为危重症患者控制应激性高血糖相关研究中的地标性研究（landmark study）[6，7]。然而在2006年，比利时的研究团队准备把鲁汶研究的巨大成功在内科ICU再"复制"一遍的时候，却得到了一个阴性的结论[8]。作者认为阴性结论的产生可能与干预组（强化治疗组）患者平均ICU羁留时间较短相关，亚组分析的结果提示在ICU住院至少3 d的患者中实施IIT，可显著降低住院病死率。
在神经重症领域，Berghe同样是IIT坚定的拥护者，认为IIT能显著降低神经重症患者癫痫的发生率，减少患者的呼吸机依赖，降低颅内压（ICP），更容易获得理想的脑灌注压（CPP）[9]。不仅如此，与传统的胰岛素控制血糖方案相比，IIT显著降低了医疗成本、减少住院费用（saving lifes while saving money）[10]。
2008—2009年3项多中心随机对照研究却让IIT跌落神坛。VISEP、Glucontrol以及NICE-Sugar研究的结论不谋而合[11，12，13]：IIT并不能降低病死率，更为重要的是，IIT组发生严重低血糖的比例显著高于常规治疗组，由此产生的安全顾虑也导致了部分试验提前终止。2008年JAMA杂志发表了一篇纳入了21项临床研究共计8 432例患者的荟萃分析提示IIT相较于避免高血糖的常规干预方式，未能改善危重症患者急性期住院病死率[14]。尽管Berghe等[15]从研究设计、管理环节、纳入病例的总数等方面提出了异议；也有学者从血糖目标的设置、测量方法的差异、胰岛素给药方案等方面进行分析[16]，但更多的学者开始对于IIT持怀疑的态度。2023年新英格兰医学杂志发表了纳入了9 230名ICU住院患者的多中心随机对照TGC-FAST研究[17]，与自由降糖组（仅在血糖高于11.1 mmol/L启动胰岛素治疗）相比，严格控制血糖（4.4~6.1 mmol/L）未能缩短ICU羁留时间或降低病死率。基于上述研究结果，美国糖尿病学会及危重病协会建议，对于危重症患者应激性血糖升高，可在血糖持续高于10 mmol/L时启动胰岛素降糖治疗，目标范围在7.8~10 mmol/L左右为宜[18]。
2 血糖紊乱对神经系统的影响
葡萄糖在神经系统的能量代谢中占有极其重要的地位。早年的研究已经证实外伤、缺血、癫痫等脑部疾患时，大脑对葡萄糖需求增加，过低的血糖会影响神经组织的能量代谢，影响患者的预后[19]。昏迷、插管、镇静等因素都会影响或遮掩重症患者低血糖的判断。
而高血糖对神经系统的影响可从糖尿病患者的神经系统改变中窥得一般。Ⅰ型糖尿病患者脑皮层灰质及白质纤维密度降低程度与血糖水平升高相关，头颅磁共振弥散张量成像（DTI）定量见视辐射、后放射冠等部位分数各向异性（fractional anisotropy）显著减低，体素形态分析（voxel-based morphometry）见语言及记忆功能区灰质密度减低，均提示糖尿病患者脑灰质及白质微结构广泛损伤。研究[20，21]对PROSPER队列的随访提示，糖尿病患者脑萎缩及认知功能障碍进展更快。危重病（脓毒症、严重创伤、心肌梗死、腹部大手术等）急性期由于各种原因介导的应激性高血糖对神经系统的影响同样显著[22]。对来自两项胰岛素强化控制血糖的随机对照临床试验队列的10名患者进行尸检发现[5,23]，高血糖组（血糖范围9.4~18.3 mmol/L）相较于干预组，小胶质细胞增生3.7~6倍、活化星型胶质细胞减少54%~95%、神经元凋亡增加9倍、海马及额叶皮层神经元损伤增加1.5~2倍[24]。其中，小胶质细胞的极化增生在应激性高血糖病程3 d时即出现，持续至第7天，介导了氧自由基大量释放及脂质过氧化损伤[25]，全身炎症反应可能参与并加速了上述过程，此外，高血糖诱导的细胞代谢过负荷导致了神经元的氧化应激损伤，最终导致神经元凋亡[26]。Ren等[27]也报道自发性脑出血后应激性高血糖通过激动芳香烃受体破坏血脑屏障、介导线粒体氧化应激损伤，造成急性期血肿体积增大、白质损伤加重[27，28]。
血糖紊乱（无论低血糖或过高的血糖）可能影响神经重症患者的预后，随着研究的进一步深入，我们需要从更新的视角重新去看待这个问题。
3 神经重症血糖管理研究展望
首先，我们必须重新审视糖在中枢神经系统能量代谢中的地位。越来越多的学者意识到，乳酸、酮体及丙酮酸在某些条件下可作为大脑能量底物[29]，颅内局部乳酸浓度的变化会影响下丘脑腹内侧核对于血糖的调控，近年提出的乳酸穿梭理论更提醒我们对于神经系统的能量代谢需要更广阔的视野[30]。
其次，正确看待血糖和脑糖的关系。血糖经过血脑屏障，借助葡萄糖转运体进入脑组织，星形胶质细胞是神经细胞摄取血糖的最初部位。进入星形胶质细胞的葡萄糖需借助葡萄糖转运体进入神经元，为其能量代谢提供底物。因此脑糖与血糖之间具有相关性，但并不相等。研究表明，两者之间存在线性关系，两者大致的比例是5∶1[31]。近年来随着微透析在神经重症研究中的应用，发现局部脑组织脑糖的变化与神经重症患者预后具有相关性[32]。
再次，既往的研究总结提示方法学可能是影响研究结论的重要因素之一。陈焕和王小亭[33]指出："脑保护不仅仅需要提供给神经组织合适的血流及能量的供给，因此准确评价神经组织是否有充足的能量和血流的供给才是我们临床各种评估手段的最终目的。"要找到血糖控制的甜蜜点（sweet point），就必须意识到控制血糖的背后其实找到神经组织适合的能量供应水平，从这个角度出发，找到几个适合的评价神经组织能量代谢水平的指标，包括实验室检查结果以及神经功能评价量表，设计一系列相关的动物和临床试验，可能才是最终解决这个问题的基础。
4 总结
2022年中华医学会重症医学分会主任委员陈德昌教授组织国内重症医学领域多位专家共同撰写了《重症患者血糖管理专家共识》，对于严重脑损伤患者的血糖控制，明确不建议通过强化胰岛素方案把血糖控制在4.4~6.0 mmol/L（1-级，强烈推荐）[34]，相反，建议把血糖水平控制在6.1~10.0 mmol/L（2+级，弱推荐）。这一意见其实更符合剑桥大学麻醉学教授戴维·梅农的一句话："有时候，没有什么好的决定，我们只能做出最不坏的决定"。
可以预见的是，在较长的一段时间内，神经重症患者合适的血糖水平依然会是神经重症医生"甜蜜的烦恼"，值得我们去不断探索。在探索的过程中，我们还必须去审视我们的科学问题、研究方法学等细节，学会站在一个更广阔的视野去看待这个问题，正如戴维·梅农表达的另一个观点：我相信，我们应当将重要的事情变得可测量，而不是让可测量的事情变得重要。
引用: 任礽, 蔡菁. 神经重症中的血糖管理：理念变迁与研究进展 [J] . 中华急诊医学杂志, 2023, 32(12) : 1590-1593.
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