抽取血培养的最佳时机
抽取血培养的最佳时机
在医疗机构， 尤其在重症监护室， 血流感染具有较高的发病率和死亡率。美国每年约有75.1万例患者出现严重的脓毒败血症， 相当于每1000例患者中有3例脓毒败血症， 而死亡人数则接近急性心肌梗死。血培养是诊断血流感染的金标准， 菌种鉴定及药敏试验有助于选择针对性强的抗生素， 对提高治愈率、 改善患者预后具有极为重要的作用。
过去几十年中， 虽然血培养相关的实验室检验技术有了长足的进步， 但血培养抽取方法、 留取血培养的数量、 每份血培养的血液量依然是决定血培养阳性率的重要因素。到目前为止的临床研究均显示， 静脉穿刺抽取血培养仍为首选， 而通过留置静脉导管获取血培养则不推荐。对于成年患者， 一般留取2~4组血培养， 每个血培养瓶推荐抽取10~30血液。然而何时是抽取血培养的最佳时机却一直存在争议。国内很多医疗机构的临床常规规定体温达到38.5℃及以上需要留取血培养， 国际医疗机构的温度阈值曾被设定为 38.3℃， 设定此温度阈值的理论可能出自1954年Bennett 和Bonson提出的应在体温高峰或寒战前1~2ｈ 行血培养的报道， 因为从菌血症出现到发生寒战及达到体温高峰之间存在一定的时间延迟。由于无法提前预测体温高峰或寒战的发生， 因此临床医生往往会选择在患者体温上升时进行血培养以提高诊断率。
因血流感染可致高致残率及死亡率， 因此临床上往往会放松启动血培养检查的门槛， 在稍有感染相关提示的情况下即采集血培养， 这也是为什么血培养阳性率通常只有4.1%~7.0%的原因。对菌血症可能性较低的患者， 不必要的血培养及后续的血液学检查、 影像学检查和抗生素应用往往会造成医疗资源浪费， 同时也会增加抗生素的耐药率。为此， 临床科研人员一直试图建立临床模型预测菌血症的发生， 以找到最佳血培养检查时机， 提高检出率。
本文针对以下问题对已有相关研究进行综述：(1)发热是否为菌血症的独立预测因素；(2)是否存在指导抽取血培养时机的最佳体温阈值；(3)如果存在温度阈值， 其是否适用于特殊人群， 如老年患者、免疫缺陷患者及感染性心内膜炎患者。
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发热是否为菌血症的独立预测因素
科研及临床工作者之所以寻找及设定某个温度阈值以指导抽取血培养的时机， 相当一部分原因在于发热曾被认为是菌血症的独立预测指标。当患者发生血流感染时， 可表现出一系列临床及血液学指标的变化， 包括发热、 心率加快、 呼吸急促、 白细胞升高、炎症指标上升等。尤其是发热， 因体温作为检测指标可简便而快速地获取， 故最受临床工作者的重视。长时间以来， 人们希望建立以体温、 心率等显而易见的指标为基础的血流感染预测模型， 但既往临床研究却未能获得一致结论。
早在1990年，Bates等提出体温≥38.3℃是预测菌血症的独立因素， 将体温超过38.3℃、 发生寒战或有静脉药物滥用危险因素的患者定义为高危组， 而将无上述危险因素的患者纳入低危组， 则相应的血培养真阳性率分别为14％和2％， 该研究分析了1500余份血培养标本结果， 可能是国际医疗机构形成体温38.3℃及以上时抽取血培养这一临床惯例的最重要医学证据。后续有试验评估了上述预测模型的有效性，却发现结果并不尽如人意， 表明体温≥38.3℃抽取血培养并不一定能有效提高血培养的真阳性率。
Bata等在近400例ICU患者中建立了一个感染可能性评分模型， 纳入体温、 心率、 呼吸频率、 白细胞计数、 Ｃ反应蛋白（CRP）及器官衰竭评分几项指标， 实现了53.6％的阳性预测值及89.5％的阴性预测值。该评分模型显示， 尽管体温＞37.5℃的患者存在感染的可能性似乎更大， 但就整体而言， 体温在这个评分模型中所占的比重远不及心率及CRP。其他一些研究也发现， 体温对血流感染的提示意义较小。Leibovici等对244例因发热而入住内科患者的临床数据分析发现， 只有低白蛋白、低体能状态、 寒战、 肾功能衰竭及可能的泌尿系统感染对菌血症有提示意义， 而未发现体温对菌血症有提示作用。Falguera等研究则表明仅肝脏疾病、 胸膜疼痛、 心率加快、 呼吸急促、 收缩压降低及无近期抗生素使用史具有菌血症提示作用。同样， 一项针对735例女性急性肾盂肾炎患者菌血症预测因素的研究表明， 仅年龄、 呕吐、 心率、 中性粒细胞比例及尿白细胞数具有菌血症预测价值。综合以上研究， 不难看出发热在预测血流感染中的重要性远不及想象的高， 甚至很多时候可能对预测菌血症存在与否毫无价值。
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是否存在抽取血培养的最佳体温阈值
20世纪50年代已有研究人员指出在细菌入血及寒战、 体温高峰发生之间有1~2h的延迟， 而发热开始时血流中的细菌可能已被机体免疫系统清除， 因而为了获得更高的血培养阳性率， 应在寒战或体温峰值前1h左右抽取血培养。虽然这一观点有其合理的病理生理学基础， 但临床上患者个体差异较大， 且当感染部位、 菌种不同时， 患者的临床表现、 体温上升速度及幅度有很大的差异， 因此很难一概而论。其他可获得的重要信息显示， 阳性结果与抽取血培养时患者的体温似乎并无直接联系， 甚至患者体温正常时，只要存在菌血症， 也能通过血培养获得微生物学证据。
Bossink等一项涉及300例发热患者的临床研究发现， 相比于全身炎症反应综合征（SIRS）， 体温峰值、 体内有无留置物、 近期是否接受有创操作以及心血管、 呼吸道临床感染证据等更能提示有无血流感染。该研究仅提出体温高峰上升可能预示菌血症， 但并未给出特定的温度阈值。Leth等提出相反的意见， 认为SIRS可很好地预测血流感染 （相对危险度为7.25），而SIRS患者体温 ＞38℃或 ＜36℃也对是否行血培养有一定的指导作用 （相对危险度为2.55）。两项研究结果不一致可能与前者纳入的均为发热患者， 而后者只选择血培养患者为研究对象有关。同样，Peduzzi 等也仅指出体温上升趋势、 收缩压降低及血小板计数下降可能预示着血流感染， 但并未明确是否存在最佳体温阈值。
一项来自哥伦比亚的研究指出， 体温≥37.8℃患者的菌血症发生率为体温 ＜37.8℃患者的2.4倍。该温度阈值之所以较其他研究偏低， 不除外与研究对象选择相关， 因本研究多数入选患者病情进展迅速， 机体可能尚未产生对病原体足够的炎症反应。该研究一个较大的缺陷在于未对建立的模型进行外部验证。另一项来自台湾的关于社区获得性菌血症的研究则显示， 体温＞39.9℃才可能对血培养阳性进行有效预测。而Metersky等研究将体温提高到40.0℃， 建立了包括体温≥40.0℃在内的多项标准对社区获得性肺炎患者菌血症的预测模型。该模型在验证过程中可识别近90％的血流感染患者，并避免了38％的非必需血培养。早在1993年，Moz-es等提出以体温≥39.0℃、 接受免疫抑制剂治疗、 碱性磷酸酶 ＞100u/l及入住ICU等指标为基础的模型预测菌血症， 遗憾的是该模型未在验证组获得满意效果。2006年， Nakamura等也试图在700余例住院患者中寻找菌血症预测因素， 该研究与其他研究的不同点在于所收集的均为血培养抽取即刻的临床数据， 生命体征为每天3次常规测量结果。结果显示体温≥38.5℃在总分为86分的评分系统中占12分，但缺陷在于研究者在评判独立预测因素时根据临床习惯将体温38.5℃和35.5℃这两个点拆分为分类变量，而非根据统计学39.5℃作为阈值， 高于这一温度可能对菌血症提示意义更大。
尽管上述研究的温度阈值不同， 但似乎均在暗示体温越高对血流感染的提示性大， 更需要对患者进行血培养。但来自Wildi等的病例对照研究发现， 血培养阳性患者的体温(36.1~40.5 ℃)反而低于阴性患者的体温(37.1~42.3℃) ， 该结果从某种意义上与Bennett及Beeson提出的理论相契合。近年一项美国７ 所医院联合进行的多中心研究， 记录了1436例血培养阳性患者抽取血培养前后最近的一次体温及抽取前、 后24h内的最高体温， 比较和分析这3个体温点的体温最高值， 结果发现血培养前后最近的一次体温点出现体温最高值的概率并不显著高于其他两个体温点， 从而证实了体温高峰时抽取血培养并不一定最有效的观点。
综上研究结果， 并未发现38.3℃或38.5℃是启动血培养检查的最佳体温阈值， 也并非体温阈值设定越高， 血培养阳性率就越高。抽取血培养的最佳时机需要结合疾病特点和患者除体温外的其他临床表现特征综合考虑。
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特殊人群的血培养抽取时机
当患者发生血流感染时， 虽然可以出现发热、 心率加快、 白细胞升高等一系列变化， 但这些变化并非血流感染患者所特有， 创伤、 肿瘤、 自身免疫性疾病， 甚至心肌梗死都可以出现上述改变。而在一部分特殊人群， 如老年患者、 免疫功能不全患者等， 虽有菌血症存在， 体温却可处于正常范围或仅轻度升高。
老年患者
随着年龄增长， 老年患者机体各器官功能趋于老化、 衰退， 机体免疫功能， 尤其是细胞免疫功能逐渐低下， 抵抗外源性或内源性致病菌侵袭的能力也大为减弱， 且感染不易局限， 血流感染易扩散， 可导致严重的多器官功能衰竭， 甚至死亡。据统计， 老年患者菌血症死亡率约为21%~38%。造成高死亡率的另一重要原因是老年患者在抵御感染过程中， 全身炎症反应较年轻患者弱， 临床表现常不突出， 大多不伴有明显的体温升高， 因此易于误诊、 漏诊而延误临床诊断和早期治疗。
有文献报道， 约50%的老年患者在临床确诊为菌血症时体温正常或升高不明显。另一项研究表明， 在采集血培养标本时， 38.3℃的体温阈值对预测老年患者菌血症的准确率仅为40%；而降低体温阈值至38.8℃， 敏感性能高达70%。Castle等认为临床感染高危老年患者， 如口腔温度≥37.2℃或肛温≥37.5℃可能提示感染， 且所测体温与患者基础体温的差值可能比单纯设定体温阈值在预测菌血症方面更占优势。尽管许多文献认为体温不能作为单一预测菌血症的指标， 但也有研究证实对年龄（83.8±6.5） 岁的患者， 体温 ＞38.5℃能在一定程度上提示菌血症存在。
老年患者并发感染时更易出现精神神志改变、 器官功能衰竭等， 预后较差。因此， 血培养对临床考虑有感染的老年患者具有不可替代的意义。当该类人群出现非特异性临床表现， 如嗜睡、 意识模糊、 腹痛、恶心、 呕吐、 大小便失禁等， 尽管体温正常， 亦需引起临床高度重视， 立即留取血培养， 积极寻找病原学证据。
免疫缺陷患者
免疫抑制剂目前被广泛应用于各种自身免疫性疾病、 恶性肿瘤、 实体脏器或骨髓移植等。该类药物通过抑制体液免疫和／或细胞免疫发挥治疗作用， 但同时也在一定程度上增加了感染的风险。研究表明， 移植后血流感染的发生率可达12.5%~41.0%。中性粒细胞在机体炎症反应中具有重要作用， 其通过吞噬作用、 分泌细胞因子、 参与特异性免疫反应等发挥作用。作为人体抵御感染的第一道防线， 中性粒细胞计数减低常意味着更高的感染风险。因大多数免疫抑制剂有骨髓抑制作用， 临床上部分接受免疫抑制剂治疗的患者在病程中可出现粒细胞减少症， 甚至粒细胞缺乏症。该类患者抵御感染的能力大大下降， 病原体可通过各种途径进入体内， 引起全身炎症反应， 导致机能紊乱。
粒细胞缺乏症伴发热的定义为单次口腔温度≥38.3℃或体温≥38℃持续1h以上；中性粒细胞计数＜0.5×10^9/L或预计48~72h内＜0.5×10^9/L。最近研究发现， 在粒细胞缺乏症伴发热患者中约10%~24%为菌血症。粒细胞缺乏症持续时间越长， 感染的风险也越大。因此， 对于这类患者需要立即采集血培养标本， 进行细菌、 真菌培养。Serody等对145例骨髓移植术后粒细胞缺乏症伴发热患者的研究发现， 在当天发热30min内采集血培养的阳性率为11％， 而在抗生素应用第2天及第3天阳性率仍为5.9%。因此， 建议临床上应连续3ｄ抽取血培养， 以提高病原学的检出率。美国感染病学会（IDSA）关于粒细胞缺乏症伴发热的指南建议血培养宜每天抽取2次， 连续3d，此后对持续发热患者仅在临床病情变化时抽取。尽管与一般人群相比， 免疫缺陷患者出现发热时抽取血培养的必要性更高， 但目前亦无研究提示存在指导血培养抽取的特定温度阈值。
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感染性心内膜炎患者
感染性心内膜炎发病率约为2~6/10万， 死亡率约为10%~30%， 具体取决于病原学、 基础疾病、 受累瓣膜类型。血培养阳性是诊断感染性心内膜炎的两个主要标准之一：（1）至少有两次血培养阳性， 且为感染性心内膜炎常见菌；（2）持续血培养阳性 ［两套血培养采集时间间隔 ＞12h；所有 （3套或≥4套） 血培养大多数阳性， 且第一次和最后一次时间间隔≥1h］。
据统计， 感染性心内膜炎患者血培养阳性率为85％。对于该类患者， 仅抽取一套血培养是不够的，因为血培养最常见的污染菌来自于皮肤凝固酶阴性葡萄球菌。研究表明， 两套血培养可获得90％的阳性率， 而3套血培养能使血培养阳性率达98％。因感染性心内膜炎菌血症呈持续性， 因此血培养无需在体温升高时采集。对于未经治疗， 临床怀疑亚急性感染性心内膜炎患者， 应在入院当天间隔1ｈ采血1次，共3次， 必要时次日重复3次， 再开始抗生素治疗。对于临床已使用抗生素的患者， 宜停药2~7ｄ后采集血培养标本， 以提高病原菌检出率。对急性感染性心内膜炎患者应在入院后3ｈ内， 每隔1ｈ采血1次， 共3次， 随后开始抗生素治疗。
结论
综上， 在一般人群中， 发热对血流感染的提示意义并没有想象的高， 目前已有研究并未发现能提高血培养阳性率的最佳体温阈值， 不同疾病人群的血培养最佳时机可能不尽相同， 需要结合疾病特点和体温以外其他临床表现特征综合考虑。值得注意的是， 对于免疫缺陷患者， 一旦出现发热需要尽快抽取血培养；而对于老年患者及感染性心内膜炎患者， 若存在提示血流感染的其他证据， 即使体温正常也应抽取血培养。
引用：沈恺妮,蔡倩倩,焦洋,曾学军.抽取血培养的最佳时机[J].协和医学杂志,2015,(1):61-65.
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