逆转"白肺"——重症COVID-19的治疗及思考

新冠肺炎离床医学 2023-11-22

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逆转"白肺"——重症COVID-19的治疗及思考

1 病例资料

郭某，男性，46岁，汉族，河北籍。

主因“发热10天，伴呼吸困难 2 天”于2022年12月19日入院。

患者急性起病，于12月9日着凉后出现发热，体温 38.0℃左右，伴有流涕、咽痛，就诊于当地医院，给予解热、镇痛、抗炎药物无好转。

12月12日患者自测新型冠状病毒（SARS-CoV-2）抗原阳性，自行在工作单位进行自我隔离，口服解热、镇痛、抗炎药物后效果不佳。

之后在居住地附近的诊所治疗（具体处方不详），体温下降，但是咳嗽明显。

12月17日患者出现喘憋、呼吸困难，12月18日就诊于当地医院，肺部CT检查可见双肺广泛渗出及实变影，提示重症病毒性肺炎（图1），予气管插管、呼吸机辅助呼吸。

12月19日以病毒性肺炎、呼吸衰竭紧急收入某院重症医学科抢救治疗。

既往史：患糖尿病 5 年，肩胛骨及膝盖曾因车祸外伤做过手术。

入院体格检查：

体温为 37.0℃，脉搏 92次/min，呼吸 30 次/min，血压 115/60mmHg。

平卧位，平车推入病房，查体欠合作。气管插管状态，双肺呼吸音粗，可闻及中等量干、湿啰音，未闻及胸膜摩擦音；心率 92 次/min，律齐；腹软，肝浊音界存在，移动性浊音阴性。肠鸣音 3 次/min。双下肢无水肿，角膜反射、腹壁反射可引出，跟腱、膝腱反射对称引出，巴宾斯基征、克尼格征阴性。

辅助检查：

新冠病毒抗体 IgG、IgM 均阳性（表 1）；

白细胞计数为 23.39×10 9 /L；中性粒细胞百分比为 93.9%；血红蛋白为 134g/L ；血小板计数为145×10 9 /L；

降钙素原为 0.33ng/ml ；

纤维蛋白原含量为 1.92g/L；

D-二聚体为 32 525μg/L，高出正常高限（500μg/L）约 64 倍；

纤维蛋白原降解产物为 274.05mg/L；

血气分析 pH 为 7.538；氧合指数仅为 78mmHg。

患者重症新型冠状病毒感染（COVID-19）诊断明确，病情再进展就可达到进行体外膜氧合（ECMO）治疗的指征。因此医师做好随时进行ECMO 治疗准备，同时整体治疗方案调整如下：

①呼吸机辅助呼吸、结合俯卧位改善氧合指数；吸入气氧浓度为 90%。

②抗感染治疗。

给予奈玛特韦/利托那韦片（规格奈玛特韦片 150mg/利托那韦片100mg，口服奈玛特韦片 300mg/次、利托那韦片100mg/次，q12h，连服 5 天）以抗病毒，给予注射用美罗培南（规格 0.5g，1g/次，q8h）联合盐酸莫西沙星注射液 [ 规格 20ml∶0.4g（以莫西沙星计），400mg/次， qd ] 进行抗细菌治疗。

③调节免疫反应、抑制炎症因子风暴。

给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠［规格 40mg（按 C22H30O5 计）］160mg/d，每治疗 3 天剂量减半；并给予托珠单抗注射液（规格 80mg/4ml）320mg，以抑制白介素-6（IL-6）。

④抗凝治疗。给予普通肝素 1000U/h 持续泵入，监测活化部分凝血活酶时间（APTT）达到正常值上限（35.00s）。

⑤给予营养支持、液体管理等。

经过上述治疗，患者氧合指数逐渐改善，逐渐下调呼吸机吸氧浓度。

12 月 22 日（入院第 4 天），患者氧合指数升至 200mmHg，生命体征稳定，遂拔除气管插管，给予有创无创序贯通气，患者耐受良好。

经给予肝素进行抗凝治疗，患者 D-二聚体水平下降，提示其凝血功能进行性改善、恢复（图 2）；经抗炎治疗，患者炎症因子 IL-6、C 反应蛋白（CRP）水平明显下降（图 3、图 4）。

12月27日复查肺部 CT 显示双肺纤维化仍较为严重（图 5），活动后仍有喘憋，氧合指数仍为 200~250mmHg。

为进一步改善氧合指数，给予注射用环磷酰胺［规格 0.2g（按 C7H15C12N2O2P 计）］400mg/次，2 次/周，以调节免疫、抑制肺纤维化。

用药后患者氧合指数明显提升，2023 年1 月 3 日（住院第 14 天）患者氧合指数稳定在250~300mmHg，顺利出院。

出院后口服巴瑞替尼2mg/d，治疗 14 天。

2 月15日在当地复查肺部 CT 显示进一步改善（图 6）。

2 讨论

2.1 抗炎药物的选择及应用

目前治疗重症 COVID-19 有循证证据的抗炎药物包括糖皮质激素、巴瑞替尼、托珠单抗。接受无创通气和经鼻高流量氧疗患者可在巴瑞替尼治疗中获益，但接受有创通气治疗的患者无明显获益证据。目前激素联合托珠单抗治疗重症 COVID-19的证据较为确切，所以临床医师可选择两药联用，同时需予肝素抗凝治疗以预防血栓风险。

COVID-19 最主要的致病机制是持续的细胞因子风暴，尤其是重症 COVID-19。细胞因子风暴是导致肺内和肺外脏器损伤的重要因素，这种持续的细胞因子风暴可导致患者有创机械通气时间延长，增加死亡率。重症 COVID-19 患者的炎症因子往往全线升高。研究表明，常见的炎症因子包括 IL-6、CRP、血清铁蛋白、IL-2、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）等，其中 60%~70% 的 COVID-19 患者均出现 IL-6 和 CRP 显著升高。这些炎症因子升高的水平与细胞因子风暴呈正相关，提示其可能在疾病进程中发挥重要作用，可用于指导临床治疗，尤其是抗炎治疗。Chen 等研究发现不同炎症反应亚型患者对于激素治疗的反应、患者的最终结局都存在差异。该研究共纳入了 9 项炎症指标，通过筛选最终选择其中 3 项指标用于建立炎症反应亚型的预测模型，这一模型将 TNF-α>10.1pg/ml、D-二聚体 >2μg/ml 和中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）>6.9 的患者定义为高炎症反应亚型患者，结果显示只有高炎症反应亚型患者可从激素治疗中获益，有效改善预后。因此，在临床治疗过程中，应结合患者病情进行个体化评估以确定是否需应用糖皮质激素，重症加强护理病房（ICU）中的重症 COVID-19 患者大多可归结到高炎症反应亚型患者中，这可能是糖皮质激素在 ICU 中广泛应用的原因之一。

一项 RECOVERY 研究提供了应用托珠单抗的明确指征，即 CRP≥75mg/L 以及低氧患者（吸入气氧浓度为 21% 时，经皮动脉血氧饱和度<92%），若无明确的禁忌症则可考虑使用托珠单抗，但该研究并未要求 IL-6 的具体数值，而 CRP 和血清铁蛋白都处于较高水平。基于该研究进行推测，炎症指标水平较高的患者应用托珠单抗可能获益。需注意的是，托珠单抗可抑制 IL-6 受体，短期内复查 IL-6 水平可能会明显升高，因此患者应用托珠单抗后不能仅以 IL-6 的绝对值作为判断疗效的指标，而应结合 CRP、血清铁蛋白等其他炎症指标、患者氧合指数以及影像学检查进行综合判断。

经抗炎治疗后患者的炎症指标、氧合指数及影像学会出现一过性改善，但抗炎治疗停止后影像学结果会进行性加重、氧合指数再次下降。目前，抗炎治疗周期、是否需要序贯治疗、抗炎药物选择等都尚无明确的指南推荐。本研究中，患者出院后进行序贯巴瑞替尼治疗促进了患者肺功能恢复。

2.2 抗炎和抗感染治疗过程中的注意事项

一项 meta 分析显示，新冠病毒的原发感染率、继发感染率均明显低于流感病毒肺炎发生率，但从该院重症医学科收治的患者资料来看，患者在外院和急诊科室的治疗时间较长，暴露于多种病原微生物的概率加大，所以患者转入 ICU 后大多存在混合感染。COVID-19 患者的自然病程可以分为 3 个阶段：早期（病毒快速复制期）、中期（临床表现以炎症及免疫反应造成的脏器损伤为主）、后期（最主要的并发症是医院感染）。大部分患者在中期时可进展到重型和（或）危重型，并且需转入 ICU。

基于COVID-19 的致病机制，不同时间段进行抗炎和抗感染治疗应有不同的侧重：①在疾病早中期（起病≤14 天，转入ICU 第 1~5 天），在谨慎评估混合感染、经验性抗感染治疗方案基础上，需在早期应用足量抗炎药物进行治疗。

②在疾病后期（起病 >14天，转入 ICU>5天），需医师评估继发感染的情况，并调整治疗方案。当感染难以控制时，需下调抗炎药物剂量；当感染可控时，需继续抗炎治疗。并且，该阶段应根据病原学检查及时调整抗菌药物种类及剂量、改进痰液引流措施（如俯卧位、气管镜吸痰等），这对预防后期继发感染尤为重要。

本研究中，患者入院时考虑其为中后期重症COVID-19，在给予抗炎治疗的同时，加用经验性广谱抗菌药物进行抗感染治疗，有利于患者尽早脱机拔管、降低合并细菌感染风险。

2.3 D-二聚体迅速升高的原因及应对措施

COVID-19 患者体内的过度炎症反应可导致肺损伤，包括肺部微血管和内皮功能障碍，继发凝血功能紊乱和血栓形成，在重型与危重型患者中尤其显著。新冠病毒可通过多种机制引发血栓性疾病，其中静脉血栓栓塞症（VTE）是导致 COVID-19 住院患者死亡或预后不佳的重要原因之一。作为VTE 的 2 种重要的临床表现形式，肺血栓栓塞症（PTE）和深静脉血栓形成（DVT）在重症 COVID-19 住院患者中有很高的发生率。此外，有部分患者即使没有确切的 VTE 证据，但继发于血液高凝及血管内皮损伤的肺动脉原位血栓形成也会堵塞血管，并造成病情进一步恶化。

本研究中，患者早期 APTT 偏低，下肢血管彩超可见肌间静脉血栓，提示高凝状态、血栓形成；入院后 D-二聚体迅速上升到正常值上限 60 多倍，考虑纤溶亢进，不排除肺动脉原位血栓形成，因此采用有效的滴定抗凝策略。经过治疗，患者 APTT稳定上升至正常上限（36.50s），D-二聚体快速下降、逐渐趋于稳定，避免了肺栓塞风险，进入持续好转期。

对于重症 COVID-19 住院患者，如何选择合适的抗凝药物剂量是亟待解决的问题之一。近期一项研究分析，与预防剂量相比，治疗剂量似乎更能使患者获益（如降低重症COVID-19患者死亡风险、减少对高级生命支持需求），且有多项指南建议重症 COVID-19 患者使用治疗剂量抗凝。

综上所述，COVID-19 可通过炎症风暴累及全身多个系统/器官，因此临床治疗的关键环节应为抗炎、控制炎症风暴，同时应及时给予抗病毒治疗以及受累脏器的保护和支持。COVID-19 在我国首次全国范围大流行，临床医师应广泛借鉴国内外治疗经验，及时采取适当措施予以施治以提高救治成功率。

引用：杨竞铖,薛晓艳.逆转"白肺"——重症COVID-19的治疗及思考[J].中国合理用药探索,2023,20(3):52-57.

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