《IDSA季节性流感诊断、治疗、药物预防和机构暴发管理临床实践指南更新》解读
药物预防和机构暴发管理临床实践指南更新》解读
美国感染病学会(IDSA)发布的关于季节性流感的临床实践指南更新，主要是基于IDSA在2009年H1N1流感大流行前发布的季节性流感指南进行的。本次更新主要涉及流感诊断、治疗、药物预防等领域发布的最新文献及季节性流感在公共机构暴发的应急处置建议，适用于初级保健机构医师、产科医师、实验室医师、感染科医师，以及负责管理疑似或者实验室确诊流感患者的相关临床医师。本指南主要涵盖儿童和成人的诊疗，同时也考虑到特殊人群如孕妇、产妇、免疫功能低下人群等。本文对新版指南部分重要内容结合我国实际情况进行解读，以指导季节性流感(以下简称流感)的临床诊疗。
1 流感背景概述
1.1 流行病学
流感是流感病毒(甲型、乙型流感病毒等)引起的一种急性呼吸道传染病，每年呈季节性流行。我国流感监测结果显示，每年10月我国各地陆续进入流感冬春季流行季节。有研究数据统计，在2010年—2016年期间，美国所有年龄段人群中流感发病率大约为8%(3%~11%)。自2010年—2018年，流感造成美国每年430万~2 300万人次就诊，其中14万~96万例患者住院治疗以及12 000~79 000例患者死于呼吸和循环衰竭。另有一项模拟研究估计，全球每年约有29万~64万例患者死于流感相关的呼吸衰竭。
1.2 高危人群
轻症流感多具有自限性，但部分患者可出现严重并发症甚至死亡，特别是老年人(≥65岁)、年幼儿童(<5岁，尤其是<2岁)、孕产妇、合并慢性基础疾病患者、肥胖者等高危人群，见表1。
1.3 临床特点
流感表现出的临床症状和体征可能因患者的年龄、慢性基础疾病、并发症、免疫状态、流感病毒类型而不同。对于轻症流感，急性高热伴咳嗽或咽痛是其最典型表现，容易识别。但合并基础疾病或免疫功能低下的患者感染流感后，可不伴有发热，成人可仅表现为原有基础疾病加重(心功能衰竭、心肌梗死、脑血管意外等)，儿童也可出现或新发神经系统症状和体征(癫痫发作等)，或出现类似于脓毒症症状的腹泻表现，此外，心肌炎、横纹肌溶解、脑膜脑炎、低血容量休克等非呼吸道表现亦需要关注。
急诊评估对流感初诊十分重要，非流感流行季节也要关注患者旅游史、接触史等特殊细节，且因流感疫苗有效性不同，流感疫苗接种史不能除外流感。
2 流感诊断
指南对于流感病毒的检测人群和时机、采集标本方法、检测试验方法做出了建议，并根据IDSA－美国公共卫生署(USPHS)临床指南推荐分级系统对建议的强度和证据质量进行系统加权，以对2009年临床指南中提出的建议进行排名，推荐分级系统见表2。
2.1 检测人群和时机
对于流感病毒的检测，指南强调须分季节、分人群进行处理，也需注意流感病毒检测常有助于临床诊断。
门、急诊患者中，在流感流行季节，临床诊断具有一定的灵敏度和特异度。高危人群出现流感样症状、肺炎或非特异性呼吸道感染症状(如仅咳嗽而无发热)，或是出现急性呼吸道感染症状伴或不伴发热，或基础疾病(如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、心功能衰竭)病情突然加重，或出现流感并发症(如肺炎)，当检测结果可能影响到临床诊治方案或感染预防决策时，应进行流感病毒检测，推荐等级为A－Ⅲ。对于非流感高危人群出现上述症状，可能影响患者的诊疗方案制定时，也可考虑进行流感病毒检测，推荐等级为C－Ⅲ。在非流感流行季节，高危人群出现急性呼吸道感染症状，可考虑进行流感病毒检测，推荐等级为B－Ⅲ。
住院患者中，所有因急性呼吸系统疾病(如肺炎)入院的患者，无论是在流感流行季节或是非流感流行季节具有流行病学史的患者，均需完善流感病毒检测，推荐等级为A－Ⅱ。流感流行季节时，因原有基础疾病(如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、冠心病或心功能衰竭)急性加重入院治疗的患者；或高危人群出现急性呼吸道感染症状；或不能明确诊断的急性呼吸道感染症状患者，即使症状不典型，也需完善流感病毒检测，推荐等级为A－Ⅲ。在非流感流行季节时，急性发热的呼吸道疾病患者，尤其是高危人群，当检测结果可能影响到临床诊治方案或感染预防决策时，可考虑进行流感病毒检测，推荐等级为B－Ⅲ。
多项观察性研究显示了流感病毒检测的益处：其结果可以用于指导管理住院患者以及实施防护措施，有助于与其他类型病毒感染、非病毒性病原体感染、非感染性疾病相鉴别，以新型冠状病毒为例，其与流感病毒共感染约0.3%，部分报道高达3%。临床早期急诊诊断依赖于病史、实验室检查、肺部影像学的综合判断，病原学检查有利于明确诊断。流感病毒的实验室确诊可以减少不必要的抗生素使用，从而改善抗生素滥用。
2.2 采集标本方法
对不同亚型流感感染患者的临床标本进行前瞻性分析发现，鼻咽部抽吸物的病毒载量最高且灵敏度最佳，其后依次为鼻拭子或鼻咽拭子，最后是咽拭子标本。指南建议医师在采集门诊患者或轻症流感住院患者标本时，时间上应在患者发病后尽快完成，最好是4 d内，相较于原版指南缩短了1 d，部位上首选采集鼻咽拭子，若无法采集，可同时采集鼻拭子和咽拭子，联合检测优于任一部位单一标本，而中鼻甲鼻拭子优于咽拭子，植绒拭子优于非植绒拭子，推荐等级均为A－Ⅱ。
对重症呼吸衰竭接受机械通气的住院患者，应采集下呼吸道标本(气管内抽吸物或支气管肺泡灌洗液)进行流感病毒的检测，推荐等级为A－Ⅱ。下呼吸道标本对重症患者的流感病毒检测具有更高的灵敏度，因为上呼吸道病毒的载量较低，而下呼吸道流感病毒的复制和排毒时间可能更长。
流感病毒RNA很少在血液、尿液、粪便中检测到，因此，除了科研目的或特殊群体外，常规采集全血、血浆、血清、脑脊液等样本用于季节性流感病毒检测均无诊断效用，也不推荐采集单份血清或双份血清样本用于流感检测，对早期诊断帮助不大，推荐等级为A－Ⅲ。
2.3 检测试验方法
诊断和确诊流感病毒感染存在多种检测手段。理想的诊断检测方法应及时而准确，具有较高的灵敏度和特异度，且检测花费合理。每种流感病毒检测手段均有其特性(表3)，选择合适的检测方法十分重要。
医师在诊断流感时，指南推荐对于门诊患者应首选快速分子检测(即核酸扩增试验)，而不是快速流感诊断检测(RIDTs)；对于住院患者应使用RT－PCR或其他分子检测，推荐等级为A－Ⅱ。对于住院的免疫功能低下患者，可使用一组呼吸道病原体(包括流感病毒)的多重RT－PCR检测，推荐等级为A－Ⅲ，而非免疫功能低下患者，可考虑使用上述方法，推荐等级为B－Ⅲ。RIDTs因其操作简便，结果反馈迅速，在社区和医院门诊中具有实用性。然而与RT－PCR或病毒培养相比，RIDTs特异度高，灵敏度范围从非常低到中等不等，假阴性结果较为常见。因此，不推荐对疑似流感的住院患者进行RIDTs，推荐等级为A－Ⅱ。
当流感病毒检测结果会影响临床诊治方案制定或感染预防决策时，应对患者进行流感病毒检测。是否进行流感病毒检测与流感感染的可疑程度、地方流感流行情况以及检测流感病毒方法的灵敏度和特异度相关。检测标本的采集主要取决于所用流感检测方法的标本类型与疾病严重程度。流感病毒检测方法需根据临床环境和检测手段的特性进行选择。临床医师应了解流感病毒在当前就诊患者群体中的流行情况，以便于识别流感病毒感染，了解流感检测方法的局限性，并正确解释检测结果，尤其是阴性结果。
3 流感治疗
基本原则为早发现、早报告、早诊断、早治疗，重视对重症及危重症患者的积极救治。指南着重对药物治疗，尤其是抗病毒药物的应用提出了详细建议。
3.1 抗病毒药物治疗
3.1.1 适用人群
流感疑似和临床诊断病例，无论是否有疫苗接种史，所有住院患者、流感并发症高危门、急诊患者(包括慢性疾病和免疫功能低下患者)，均应尽快给予抗病毒治疗，推荐等级为A－Ⅱ。伴重症或疾病进展的任何年龄的门诊患者、<2岁儿童、>65岁成人、孕妇和产后2周女性，也应尽快给予抗病毒治疗，推荐等级为A－Ⅲ。有研究建议及时进行经验性奥司他韦治疗，与较晚开始或不使用抗病毒治疗相比，入院后立即开始抗病毒治疗可将患者住院时间减少19%。
非重症流感、无并发症高危因素患者，需充分评估其抗病毒治疗的风险和收益。对于就诊前2 d内发病的门、急诊患者，可考虑进行抗病毒治疗，推荐等级为C－Ⅰ。出现症状的门、急诊患者，与流感并发症高危患者(尤其严重免疫功能低下患者)有日常接触的；出现症状的医疗工作者，护理流感并发症高危患者(尤其严重免疫抑制患者)的患者，均可考虑进行抗病毒治疗，推荐等级为C－Ⅲ。
3.1.2 药物选择及给药时间
抗流感病毒药物分为神经氨酸酶抑制剂(NAI)、RNA聚合酶抑制剂、血凝素抑制剂，对目前流行的甲型和乙型流感病毒均具有较高的敏感性，且安全性良好。
NAI的作用机制是选择性抑制病毒包膜上神经氨酸酶的活性，进而阻断病毒颗粒从被感染的宿主细胞脱落，阻止病毒在宿主细胞间扩散和体内复制。指南推荐单一应用NAI进行抗病毒治疗，现有临床研究数据不支持联合给药，推荐等级为A－Ⅰ。目前我国已上市的NAI药物有奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦氯化钠注射液，他们对甲型H1N1、甲型H3N2和乙型流感有较高的敏感性，对H5N1和H7N9禽流感有抑制作用。
指南中未提及RNA聚合酶抑制剂，但随时间推移，目前我国已有该类药物上市，主要包括玛巴洛沙韦和法维拉韦。研究结果显示，玛巴洛沙韦缩短流感症状缓解时间，与奥司他韦相当；在改善乙型流感症状方面优于奥司他韦，流感症状改善时间及病毒排毒停止时间均有所缩短；与奥司他韦相比，玛巴洛沙韦在降低家庭内(二代)传播更有优势，提示其在治疗流感的同时能够降低家庭(二代)传播，目前具有临床优势。
抗病毒治疗疗程一般为期5 d，推荐等级为A－Ⅰ。疗程结束后若患者病情仍很严重，有病毒复制依据或有免疫抑制状态时，可考虑延长抗病毒治疗持续时间，推荐等级为C－Ⅲ，可延长至10~14 d。
3.1.3 抗病毒耐药性
现有的临床研究数据显示，约1%~1.5%的A(H1N1)pdm09分离株对奥司他韦具有耐药性，主要是由于神经氨酸酶蛋白中的H275Y突变所致，而对于A(H3N2)型和乙型流感病毒菌株，奥司他韦的耐药性一直在较低水平。对于免疫功能低下的流感患者，奥司他韦在治疗早期即可能产生耐药性，而扎那米韦、帕拉米韦罕有耐药性报告。因此，指南提出以下情形可考虑开展流感NAI耐药试验：患者在NAI预防期间或之后立即确诊为流感(C－Ⅲ)；患者伴有免疫功能低下，且有证据表明存在持续的流感病毒复制(如经过7~10 d治疗后，RT－PCR或病毒培养结果为阳性)，同时NAI治疗期间或治疗后仍未见好转(B－Ⅲ)；实验室确诊流感患者接受NAI治疗时，由于疏忽造成NAI治疗剂量不足(C－Ⅲ)；严重流感患者经NAI治疗未见好转，且有证据表明存在持续的流感病毒复制(如经过7~10 d治疗后)(C－Ⅱ)。
3.2 其他药物治疗
避免盲目或不恰当使用抗菌药物，仅在有细菌感染指征时使用抗菌药物。指南建议对开始便出现严重病症(如重症肺炎、呼吸衰竭、低血压和发热)的患者，需完善合并细菌感染的检查和经验性治疗，推荐等级为A－Ⅱ。对接受抗病毒药物治疗，初始症状改善后恶化或未能改善的患者，也可考虑合并细菌感染，完善检查和经验性治疗。糖皮质激素的抗炎作用能够有效减轻机体全身炎症反应状态，但可继发侵袭性曲真菌感染，导致死亡风险明显增加。有研究显示，大剂量激素延长甲型H7N9病毒性肺炎患者病毒排毒时间，增加患者30 d和60 d病死率。指南建议除非有相关临床指征，不常规推荐使用激素治疗流感，推荐等级为A－Ⅲ。
对于免疫球蛋白制剂，指南也建议不常规推荐使用其进行免疫调节，推荐等级为A－Ⅲ。
4 抗病毒药物预防
预防流感可分为暴露前预防和暴露后预防。指南建议在流感流行季节，未接种或接种流感疫苗后未获得稳定免疫力(接种后2周内)的重症高危人群以及与重症高危人群有密切接触的医疗工作者；接种疫苗后难以获得有效免疫力的严重免疫缺陷人群；对于极高危人群(例如器官移植患者)，可考虑使用奥司他韦或玛巴洛沙韦进行暴露前预防。而暴露后预防是未接种流感疫苗或接种流感疫苗后尚未获得免疫能力的重症高危人群暴露后的紧急临时预防措施，如果给予，需在暴露后尽快完成，最好≤48 h，预防用药连续7 d，推荐等级为A－Ⅲ。
5 机构暴发管理
指南提出在机构内，当发现有1例实验室确诊流感病例时，就应该采取积极的监控措施，推荐等级为A－Ⅲ。在同一个病区或病房内，72 h内发现2例实验室确诊流感病例时，应尽早开始采取暴发控制措施，包括抗病毒预防用药、密切监测新发病例，推荐等级为A－Ⅲ。
如机构内流感暴发，应对任何具有一种或多种急性呼吸道症状、伴或不伴发热、伴任意一种非呼吸道症状(体温升高或降低，或行为改变)的患者进行流感监测，且抗病毒预防用药应尽早开始，并且应采取其他所有的流感暴发控制措施，推荐等级为A－Ⅲ。可考虑给未接种疫苗的医务人员进行暴露后抗病毒预防，如已接种流感灭活疫苗，可考虑在疫苗接种14 d后，采取抗病毒预防用药，推荐等级为C－Ⅲ。关于给药时间，应进行抗病毒预防用药14 d，并持续用药至最后一个确诊病例症状出现后7 d，推荐等级为A－Ⅲ。
6 小结与展望
该临床实践指南是IDSA临床决策的标准，是以证据为依据的指南，被全球感染病专家认同并成为世界范围内应用最广泛的指南，亦可作为我国流感患者临床诊疗的重要指导。
临床医师可根据国外指南来指导临床诊疗决策，规范诊疗行为，从而提高诊疗结局和质量，但不能完全依赖国外指南，需从我国医疗实际情况、疾病的地域差异和患者的体质出发，灵活应用指南，以临床实际作为出发点，与具体医疗实践相结合，做出精准的个体化的临床决策；同时应针对国内流感人群开展高质量的多中心、大样本的临床研究并制订符合我国实际情况的诊疗指南，在推动我国流感治疗发展的同时，也为世界流感诊治提供更多来自中国的证据支持。
引用: 刘津, 王烁. 《美国感染病学会季节性流感诊断、治疗、药物预防和机构暴发管理临床实践指南更新》解读 [J] . 中国医师杂志, 2023, 25(2) : 173-177,185.
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