血液透析患者自体动静脉内瘘成熟的生理生化因素研究进展
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血液透析患者自体动静脉内瘘成熟的生理生化因素研究进展
中国约10.8%的人口受慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）影响，这意味着约1.2亿人正面临这一健康挑战 ［ 1 ］ 。随着肥胖和2型糖尿病发病率上升，以及人口日益老龄化，中国在应对CKD日益增加的疾病负担方面尤其是终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）患者的管理问题上面临严峻挑战。透析作为主要的治疗方法，不仅可以帮助ESRD患者纠正体液和电解质失衡，还可以排除体内毒素。2022年全国血液净化病例信息登记系统（Chinese national renal data system，CNRDS）数据显示我国透析患者总数突破100万，其中近84%的患者接受血液透析治疗。因此，有效地利用有限的医疗资源（尤其是患者的血管资源），提升维持性血液透析患者的生活质量，增加预期寿命，减轻疾病负担，成为医患双方共同关注的重点。血液透析的血管通路通常包括自体动静脉内瘘（arteriovenous fistula，AVF）、移植物动静脉内瘘（arteriovenous graft，AVG）和中心静脉导管。《中国血液透析用血管通路专家共识（第2版）》、美国肾脏病预后质量倡议（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，K/DOQI）以及日本透析治疗学会（Japanese Society for Dialysis Therapy，JSDT）发布的慢性血液透析血管通路指南均推荐将AVF作为血液透析的首选血管通路 ［ 2 , 3 , 4 ］ 。
AVF从构建到成功用于血液透析需要经过成熟期。一项涵盖318篇文献的荟萃分析研究发现AVF的平均成熟时间大约为3.5个月 ［ 5 ］ 。通常，AVF在手术后6～8周内就可以评估其成熟情况。然而，内瘘充盈不良、穿刺困难或血流量不足无法满足有效透析的需求，这种不可预测性和较低的成熟率是限制AVF临床应用的主要问题之一。目前，各个指南中AVF的成熟标准并不统一，导致不同研究报告的AVF成熟率有较大差异。未经辅助的AVF成熟率约为50%～60% ［ 6 , 7 , 8 ］ ，而经过促成熟辅助的AVF成熟率可以提高到70%～80% ［ 9 , 10 ］ 。
本文综述了AVF成熟的生理生化影响因素和生物学机制的最新研究进展，以期更深入地理解AVF的成熟过程，为临床上提高AVF的成熟率以及改善血液透析患者的治疗效果提供借鉴和参考。
一、AVF成熟的生物学机制
在形态上，AVF成熟主要表现为静脉壁增厚和血管直径扩张。AVF构建后，静脉内的血管壁剪切应力（wall shear stress，WSS）、血流速度和含氧量均会显著增加，迫使内瘘静脉适应动脉化的新环境，从而引起动脉流入道和静脉流出道血管在形态和功能上发生变化。这些变化包括血管内皮细胞损伤、炎性反应激活、下游生物信号通路变化以及血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）从收缩型转变为增殖和迁移合成型。此外，细胞外基质（extracellular matrix，ECM）也会经历一系列重塑过程，包括早期降解、中期重组和后期重建，最终导致血管壁增厚和直径扩张，形成低阻力循环路线 ［ 11 ］ 。
AVF成熟不良主要有两种机制：一是早期内瘘失功，通常是因为血管壁未能充分增厚和直径未能适当扩张；二是晚期内瘘失功，主要是新生内膜增生（neointimal hyperplasia，NIH）和血管外向重塑功能受损，导致血管壁异常增厚并形成狭窄。Soliveri等 ［ 12 ］ 对AVF建立后不同时间段的血流和形态改变检测发现血流动力学紊乱是AVF狭窄的主要原因之一，血管重塑可以恢复初始稳定的血流动力学条件，从而起到保护作用 ［ 13 ］ 。值得注意的是，NIH和血管外向重塑过程相互影响，其中炎性反应和免疫反应是这些过程活跃和关键的调控通路 ［ 14 ］ 。
NIH主要受血流动力学变化的影响。在层流条件下，WSS能够激活内皮细胞和邻近VSMC中抗炎、抗氧化、抗凝和抗凋亡基因的表达，这有助于维持这些细胞的静息状态，从而抑制NIH形成。相比之下，在湍流环境下，WSS倾向于促进内皮细胞表达促炎、促氧化、促凝和促凋亡基因，这使得NIH更为可能形成 ［ 15 , 16 ］ 。因此，在AVF构建过程中，适当调整血管吻合角度可以改善内瘘形成后的血流状况和稳定WSS，进而减少NIH发生，有助于AVF成熟 ［ 17 ］ 。
ECM在血管外向重塑过程中扮演着关键角色。近年来，研究者们越来越关注通过调节ECM降解和重建来影响血管外向重塑进而促进AVF成熟。Martinez等 ［ 18 ］ 通过使用bulk RNA测序技术和生物信息学分析发现，AVF术后ECM组分的差异基因表达在转录变化中最活跃，无论是基底膜还是间质ECM，都有87%的ECM转录活动被激活。具体而言，内侧VSMC中网络型胶原蛋白Ⅷ表达上调、内皮细胞主要转录物和ECM调节因子表达下调均与AVF成熟失败有关。研究显示，仅通过ECM表达谱变化就可以区分AVF成熟与否 ［ 18 ］ 。
二、AVF成熟的生理生化影响因素
1. 血管条件：在建立AVF过程中，血管条件是评估是否可行的关键前提之一，同时也是最为明确的AVF成熟的影响因素。通常，较粗的血管直径更有利于AVF成熟，而血管超声检查可以评估血管条件。国内专家共识建议，进行首次AVF构建时，动脉最小内径需达到1.5 mm，静脉内径则需达到2.0 mm ［ 2 ］ 。荟萃分析研究指出，要达到桡动脉-头静脉内瘘的最佳成熟率和初级通畅性，术前桡动脉和头静脉内径均需达到2.0 mm，内径<1.5 mm通常不建议造瘘 ［ 19 ］ 。从生理机制上看，直径较大且较弯曲的瘘管具有较大的曲率半径和较小的血流阻力，可使血管更容易进行代偿性重塑和扩张，以恢复原有的WSS水平或实现各处WSS均衡。较低的WSS可能会刺激瘘管内膜-中膜的增厚发生和发展，而这种内中膜生理过程可以通过高频率超声来探测，超声探测的内中膜生理过程不仅与早期AVF成熟不良有较好的相关性，还能预测成熟内瘘首次穿刺成功率 ［ 20 , 21 , 22 ］ 。而对于直径较小且较直的瘘管，WSS随着时间推移而增加，管腔面积增加很少或几乎不发生 ［ 23 ］ 。Siddiqui等 ［ 24 ］ 的研究显示，术前静脉内径>2.5 mm的AVF成熟率是静脉内径<2.5 mm的5倍。Kordzadeh等 ［ 19 ］ 对文献回顾性分析认为造瘘血管内径>2 mm是最佳选择，对于内径<1.5 mm的静脉不建议建立AVF。但是目前国内外对于建议AVF的瘘血管内径的最小值仍然无统一意见。近期的研究表明血管直径较小并非绝对禁忌，通过术前全面的多普勒超声评估、术中脱水、术后积极锻炼、加强超声检测，并在必要时采用球囊扩张辅助成熟，即使在内径>1.35 mm的静脉条件下也能获得令人满意的成熟率，其预测的灵敏度和特异度分别为80.0%和63.7% ［ 25 ］ 。Farrington等 ［ 26 ］ 对246例血液透析患者初次建立AVF的静脉内径（预测一期通畅率）分析发现，AVF内径每增加1 mm，成熟后AVF干预的风险降低16%。但不管是哪种观点，目前均缺乏大样本的多中心随机对照研究。
在评估AVF建立血管条件时，除了血管静态特征以外，血管动力学指标包括血管扩张性、顺应性和血管硬度也越来越受到关注。研究表明，与动静脉内径相比，静脉扩张性可能是更准确的AVF成熟预测因素，甚至可能比静脉内径更为重要 ［ 27 ］ 。研究发现使用扩张性超过0.35 ~0.52 mm的头静脉可以显著提高桡动脉-头静脉AVF的成熟率，其优势比可达到7.422 ［ 28 , 29 ］ 。由于动脉通常比静脉窄，动脉是新建瘘管中血管阻力的主要来源，低弹性的动脉会促进狭窄发生。有研究发现，静脉扩张性和桡动脉容积是AVF成熟的独立影响因素 ［ 29 ］ 。但目前针对AVF成熟影响因素分析的大样本多中心随机对照试验仍然较少。
2. 性别和年龄：性别和年龄对AVF成熟的影响在不同人群研究中仍有争议。性别和年龄可能并非直接影响AVF的成熟，而更可能是混杂因素，反映了其他因素在AVF成熟过程中的作用。
研究指出，女性中AVF成熟可能较困难，原因是女性通常拥有较细的血管直径 ［ 24 ］ 。然而，也有研究认为性别并不直接影响AVF的成熟率 ［ 30 , 31 ］ 。研究发现，雌鼠的AVF成熟率低于雄鼠，这可能与雌鼠体内较低的WSS有关，同时还涉及血栓形成和血管重塑相关基因表达模式变化，因此确定这些变化的作用靶点为提高女性患者AVF成熟率提供了潜在的分子靶点 ［ 32 ］ 。
而关于年龄的影响，在老年患者中构建AVF时需要考虑较高的合并症发病率和较短的预期寿命等因素，这些因素可能会影响AVF的成熟时间、成熟率和通畅性。多项研究表明年龄较大（尤其是>65岁）的患者AVF成熟率较低，初级和次级通畅性也较差 ［ 32 , 33 ］ 。一项针对≥67岁老年血液透析患者的队列研究显示，与67～77岁患者相比，≥77岁患者的AVF成熟率略有下降，但初级和次级通畅率并无显著差异 ［ 34 ］ 。也有研究发现在构建AVF后，>80岁与<80岁患者AVF成熟率、90 d病死率及再干预率均无显著差异，而通路类型是通路成熟率和通畅性的影响因素，肱动脉-头静脉内瘘比桡动脉-头静脉内瘘更适合老年患者 ［ 35 ］ 。老年、糖尿病或高血压患者通常存在动脉硬化，而动脉硬化会直接影响AVF的成熟 ［ 36 ］ 。这种动脉硬化程度可以通过超声剪切波弹性成像检测，提前了解患者血管弹性情况 ［ 37 ］ ，然而目前这种技术还未在血液透析患者中应用，未来也需要研究进一步验证弹性成像与AVF成熟率的关系。
3. 其他基础疾病：随着肥胖发病率不断上升，肥胖对ESRD患者AVF构建的影响日益受到关注。研究表明，随着体重指数增加，肥胖患者的术中初始血流量显著降低，且AVF成熟率也随之下降 ［ 38 ］ 。一项包含30多万肥胖患者的大样本荟萃分析研究发现，肥胖与AVF成熟不良显著相关 ［ 39 ］ ，但是其作用机制尚不明确，需要未来更多的研究进一步探索。
糖尿病通过高血糖、脂肪酸氧化、一氧化氮减少、氧化应激和炎性反应等途径诱导血管重塑，从而导致内皮功能受损、胞外基质形成增加、VSMC增殖和血管钙化 ［ 40 ］ 。尽管各项研究对糖尿病影响AVF成熟率的结论不尽一致，但荟萃分析研究显示糖尿病患者的AVF成熟率显著低于非糖尿病患者，糖尿病患者AVF成熟失败的风险是非糖尿病患者的1.682倍 ［ 41 ］ 。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统在血容量和血压调节中发挥作用。在肾实质性或肾血管性疾病患者中，肾脏血流降低通常会引起继发性高血压 ［ 42 ］ 。Sun等 ［ 43 ］ 的研究指出，舒张压较高是AVF成熟的不利因素，舒张压结合性别、静脉扩张程度和桡动脉容积可较好地预测AVF的成熟概率。最近一项研究显示，AVF成熟失败组患者脉压值超过60 mmHg比例为89%，而AVF成熟组这一比例降至66% ［ 44 ］ ，因此脉压差可能更好地反映AVF成熟率。但高血压与AVF成熟率的相关性仍然有待进一步的大样本临床及基础研究来证实。
虽然大多数研究已证实了糖尿病、高血压通过影响血管内皮、中膜等结构从而导致AVF成熟失败，但是影响血管内皮、中膜等结构的并非这两种疾病。近年来，有研究发现系统性红斑狼疮、胰岛素抵抗及高胰岛素血症是血管通路功能障碍的易感因素，均可通过损伤血管内皮导致血管通路成熟失败 ［ 45 , 46 ］ 。
三、总结和展望
AVF成熟依赖于动脉向静脉分流，这一过程始于内皮细胞对损伤的应激反应，主要涉及ECM重塑和NIH动态变化，其引起的WSS增加诱导血管形态和功能发生改变。深入理解这些现象和机制对探索新的AVF构建技术和促成熟的干预措施至关重要。考虑到血流紊乱对AVF成熟的显著影响，近年来临床上出现一些新的AVF构建方法和设备。这些新技术通过调整吻合口的血管角度来引导血流方向，降低血流不稳定性，进而提高AVF成熟率。例如，Bharat等 ［ 47 , 48 ］ 提出的背负式直线嵌合技术（piggyback straight line onlay technique，pSLOT）已在临床实践中显示可减少吻合口狭窄和提高内瘘成熟率的潜力。VasQ外部支持设备和Optiflow设备旨在帮助控制吻合口角度，以减少湍流发生和促进AVF成熟，在欧美国家应用中已显示良好的临床效果 ［ 49 , 50 ］ ，但在国内由于价格等因素尚未大量使用。此外，还有一些研究处于动物实验和临床试验阶段，探索药物促进内瘘成熟的可能性，如伏帕尼酶（重组人弹性蛋白酶PRT-201）、脂质体泼尼松和β氨酰氧化酶抑制剂等主要针对改善ECM重塑和NIH变化 ［ 51 , 52 , 53 , 54 ］ 。
综合来看，围绕改善内皮功能、减少血管狭窄、提供理想血流动力学环境的新药物和新技术的开发正处于兴盛阶段，需探索和研究的内容较多。随着对AVF成熟机制理解的深入，这些方法有望得到进一步改进，从而在提高AVF成熟率、改善内瘘通畅性以及促进其作为首选血液透析血管通路方面发挥积极作用。
引用：万梓鸣,甘华. 血液透析患者自体动静脉内瘘成熟的生理生化因素研究进展[J]. 中华肾脏病杂志,2024,40(08)：675-679.