▲ 为防失联点击上方“淋床医学”，再点击右上角的“···”，选择设为星标，文章每天自动推送脓毒症已经成为全球卫生领域关注的疾病负担，尤其是脓毒症休克的住院病死率高达39%~53%。优化升压药物的使用是近年脓毒症休克领域的研究热点，可能降低病死率，缩短ICU住院时间。去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）作为脓毒症休克的一线升压药物已经得到公认，但是大剂量、长时程使用NE带来的不良反应亦逐渐凸显。有学者提出“节约儿茶酚胺药物（catecholamine sparing drug）”的概念，旨在通过联合应用非儿茶酚胺药物以降低NE的使用时程和最大剂量，改善脓毒症休克患者的短期和长期生存率。临床常用的非儿茶酚胺类升压药物包括升压素类、血管紧张素（angiotensin，AT）Ⅱ、糖皮质激素、代谢疗法等。21世纪初，有较多的个案报道和小样本研究将亚甲蓝作为拮抗血管麻痹的升压药物，能够显著提高顽固性休克患者的血压，甚至逆转预后。鉴于亚甲蓝独特的升压机制，近年来呈现重新复燃的研究趋势。但亚甲蓝作为升压药物在临床的应用尚未普及，其适用人群、启动时机和用法用量亦缺乏共识意见。本文系统性概述非儿茶酚胺类升压药物在脓毒症休克中的应用现状，并着重介绍亚甲蓝应用的循证证据及前景展望。
一、脓毒症休克的升压药物概述
临床常用的升压药物分为儿茶酚胺和非儿茶酚胺类两类，前者包括去氧肾上腺素、NE、肾上腺素、多巴胺等，后者包括血管升压素类、ATⅡ、糖皮质激素、维生素类（维生素B12、维生素B1和维生素C）、亚甲蓝等。不同的升压药物与血管平滑肌细胞上不同的膜受体结合，通过第二信使调节钙离子内流和清除的速度，从而改善血管张力（图1）。儿茶酚胺类、血管升压素类和ATⅡ分别与血管平滑肌细胞膜表面的α受体、Ⅴ1α受体和AT-1受体结合，通过第二信使增加胞浆内钙离子浓度从而达到收缩血管、升高血压的作用。糖皮质激素、代谢疗法等调节炎症因子的基因和蛋白表达，提高α受体、AT-1受体对相应配体的敏感性，发挥升高血压的作用。亚甲蓝的升压机制却截然不同，通过抑制血管舒张发挥升压作用。亚甲蓝抑制可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）和诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的活性，降低一氧化氮（nitric oxide，NO）和环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的表达，从而抑制cGMP介导的血管平滑肌松弛。图1 不同升压药物的作用机制示意图。儿茶酚胺类、血管升压素类和ATⅡ分别与血管平滑肌细胞膜表面的α受体、Ⅴ1α受体和AT-1受体结合，通过第二信使增加胞浆内钙离子浓度（细胞膜上钙离子通道开放以及肌质网释放储存的钙离子），进而活化肌球蛋白，使血管平滑肌细胞收缩，升高血压。而亚甲蓝抑制sGC和iNOS的活性，降低cGMP和NO的表达，从而抑制cGMP介导的血管平滑肌松弛注：AT为血管紧张素；sGC为可溶性鸟苷酸环化酶；iNOS为诱导型一氧化氮合酶；cGMP为环磷酸鸟苷；NO为一氧化氮 |
NE作为脓毒症休克的一线升压药物已经毋庸置疑，在2021年版拯救脓毒症指南中是高证据级别的推荐意见。但是，近年的研究亦表明，大剂量NE持续泵入带来的不良反应不容忽视，包括α受体反应性下降、致命性心律失常、免疫抑制等。众所周知，造成脓毒症患者死亡的主要原因往往不是早期、严重的全身炎症反应，而是疾病后期因免疫抑制导致的并发症，如原发感染难以被清除，或者继发二重感染。临床前研究表明，NE有显著的免疫抑制作用，通过β受体介导，抑制促炎因子肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素（interleukin，IL）-6的产生，促进抗炎因子IL-10的表达，抑制自然杀伤(natural killer, NK)细胞的细胞毒性，破坏去甲肾上腺能神经末梢结构导致细菌耐药性增加。临床研究亦表明，NE>0.1 μg/（kg·min）的脓毒症患者发生二重感染的风险更高；且更高的NE泵入剂量与病死率增高、机械通气时程延长显著有关。另一方面，“允许性低血压”策略降低NE的用量，且能够改善脓毒症患者的预后。对于顽固性休克，大剂量NE可能导致受体饱和，产生“儿茶酚胺抵抗”现象，NE升压作用的剂量相关性受损，但不良反应明显增加。因此，优化升压药物的配伍、启动时机以降低NE的用量，亦称为“节约儿茶酚胺药物”策略，成为近年脓毒症领域的研究热点。临床研究最早、最广泛的非儿茶酚胺类升压药物是升压素类和糖皮质激素。在应用NE的基础上联用升压素类可以显著降低脓毒症休克患者的NE剂量，在最新的2021年版拯救脓毒症指南中为中等证据级别的推荐意见。非选择性升压素类药物可同时作用于分别分布在血管平滑肌、垂体和肾脏的Ⅴ1a、Ⅴ1b和Ⅴ2精氨酸升压素受体，导致尿量减少、冠脉缺血和水钠潴留（抗利尿效应）等不良反应。国内上市的特利升压素（Terlipressin）对Ⅴ1a受体具有高选择性，但多中心、随机对照研究证实其不能改善脓毒症休克患者的28d病死率，且明显增加了肢体末端缺血和肾功能损害的发生率。因此最新的指南反对在脓毒症休克患者中使用该药物；而指南中推荐的抗利尿激素（Vasopressin）和噻利加压素（Selepressin）未在国内上市。糖皮质激素通过调节炎症因子的基因和蛋白表达能够改善血管对升压药物的敏感性，缩短升压药物的使用时程，但仍不能改善患者的生存结局。由于其可能增加消化性溃疡风险、抑制免疫功能等不良反应，一般建议用于更危重的脓毒症休克患者［NE≥0.2 μg/（kg·min）］。备受瞩目的糖皮质激素与维生素C、维生素B1联用的代谢疗法已在多中心研究被证实不能改善生存率或延长7 d内无血管活性药物的时程。新型升压药物ATⅡ的多中心研究亦表明，其可以显著提高NE≥0.2 μg/（kg·min）的分布性休克患者的血压，亦不能改善患者预后，但增加了血栓形成风险，且未在国内上市。Meta分析表明，相较于单独使用NE，联用NE和上述非儿茶酚胺类升压药物或肾上腺素均不能改善脓毒症休克患者的28 d病死率，且部分药物价格昂贵，加重患者的经济负担。另一方面，具有独特升压机制的亚甲蓝在脓毒症休克中的应用局限于小样本前瞻性对照研究和回顾性研究，一致的结论是其能够显著提高血管麻痹性休克患者的血压，但对患者预后的影响不得而知。值得重视的是，仍有较多的病例报告表明大剂量或者延长输注亚甲蓝可以迅速逆转顽固性休克患者的低血压，像是“压箱底”的“魔法锦囊”，甚至使预计死亡的患者得以存活。
亚甲蓝是用于医学领域的第一个人工合成药物，是一种杂环芳香族化合物，固态为深绿色粉末，溶于水后变为蓝色，因此在临床上常用作指示染料，注射液也用于抢救硝基苯、亚硝酸盐和氰化物中毒等。亚甲蓝静脉给药后30min后达峰浓度，临床效果维持1~3h不等，表观分布容积大，蛋白结合率94%，半衰期5~6h，通过肝、肾、消化道代谢。亚甲蓝进入血液后，通过抑制扩血管介质NO和cGMP的表达发挥升压作用。研究表明，脓毒症休克患者体内产生大量NO，可以从内皮细胞自由弥散至血管平滑肌细胞，导致血管扩张；另一方面，NO是重要的信号分子，调节基因转录和翻译，发挥抗氧化应激、抑制细胞凋亡、预防血小板聚集和白细胞黏附，诱导抗炎反应、消灭病原体等多重保护作用。生理情况下，NO的产生来自三种类型的NOS，包括神经源型、内皮型和诱导型。内毒素、细胞因子刺激促进iNOS的大量表达，是参与炎症疾病和脓毒症休克的重要病理生理机制。敲除iNOS表达基因的脓毒症休克小鼠不会出现NO合成增加和低血压，也表明iNOS是导致脓毒症低血压的重要因素。另一方面，动物和临床试验表明，非选择性NOS抑制剂不能使脓毒症患者获益；而亚甲蓝选择性抑制iNOS的活性，部分降低NO的水平；保留了NO的部分生理保护作用，可能改善脓毒症患者的预后。笔者分别以“亚甲蓝”“美蓝”“脓毒症”“脓毒症休克”和“methylene blue”“sepsis”“septic shock”等为检索词广泛检索常用中英文数据库，包括中国知网、中国生物医学文献数据库、万方医学数据库、美国国立医学图书馆PubMed数据库、德国施普林格全文数据库（Springer Link）、美国生物科学信息预测数据库（BIOSIS Previews），检索时限为1994年1月至2022年6月。纳入标准为前瞻性或回顾性临床研究，并追踪阅读相关综述中提及的亚甲蓝临床研究文献，排除动物实验和个案报道，仅发现12项亚甲蓝应用于脓毒症休克患者的临床研究（表1），其中5项是随机对照研究（占41.7%）。不同的研究中亚甲蓝的启动时机、用药剂量和时程差别较大，但其升高血压的作用均很显著，未见严重不良反应的报道。遗憾的是，所有研究的样本量都很小，不宜做meta分析。另有亚甲蓝应用于血管麻痹型休克的meta分析表明，其不能改善患者的生存率；但其中纳入的随机对照研究异质性亦较大，样本量较少，存在较高的偏倚风险。唯一的一项多中心研究纳入的病例数最多，为56例心脏外科术后患血管麻痹综合征的患者。亚甲蓝费用低廉，国内各基层医院均可获得，因此具有良好的推广前景，其是否可以减少大剂量、长时程NE泵入给脓毒症休克患者带来的严重不良反应，并降低患者的经济负担，值得研究。
在脓毒症休克的相关临床研究中，往往是在应用大剂量NE或者联合应用两种以上血管活性药物后才启动使用亚甲蓝。但目前缺乏大剂量NE的公认标准，不同研究中的阈值定义差异较大，包括NE≥0.2、0.3、0.5、1、2、4 μg/（kg·min）或者15μg/min，严重制约了研究结果的外推性。最新版脓毒症指南首次对脓毒症休克患者何时联用升压药物进行了较明确的阐述，即当NE≥0.25~0.5 μg/（kg·min）仍无法维持血压时，推荐联用升压素类，可能有助于统一大剂量NE的定义。毋庸置疑，需要大剂量NE维持血压的患者是构成脓毒症休克高病死率的主要人群。国内多中心观察性研究表明，脓毒症患者的住院病死率为30%左右，其中脓毒症休克的发生率约为50%，而住院病死率高达39%~53%。国外研究表明，NE≥0.5μg/（kg·min）的脓毒症休克患者的住院病死率达50%~60%；若任意时刻NE≥1μg/（kg·min），28d和90 d的病死率分别为60%和66%~90%。基于临床实践及最新的拯救脓毒症指南建议，笔者认为，将大剂量NE定义为经充分液体复苏后，仍需NE≥0.5μg/（kg·min）（或其他药物等量换算）泵入维持血压可能是合适的。需要注意的是，国内使用的大多是重酒石酸NE，分子量是NE的2倍，因此需要进行等量换算，1 mg重酒石酸NE相当于0.5 mg NE。值得重视的是，有研究表明，极有可能存在亚甲蓝治疗的“有效时间窗”。心脏外科术后血管麻痹综合征的回顾性研究证实，相较于术后再使用，术中使用亚甲蓝的患者病死率更低（28.6% vs 10.4%，P=0.018），相对优势比为0.35（P=0.037）。究其原因，在急性炎症反应的第1个8 h内，iNOS活性增加，sGC表达上调，此时用亚甲蓝的作用效果可能最好；在第2个8 h内，iNOS活性下降，sGC不表达，此时用亚甲蓝可能无效；而在第3个8 h内，iNOS和sGC均再次表达增加，此时用亚甲蓝可能为时已晚。鉴于脓毒症患者早期大量的NO释放和sGC表达还参与全身炎症反应的调节以及大循环、微循环的失偶联，将亚甲蓝在脓毒症休克患者中的启动时机提前，甚至与NE同时启动，而不是作为大剂量NE或者联用多种升压药物仍无效时的“魔法锦囊”，理论上可能改善早期过量NO释放导致的全身炎症反应和血流动力学状态。最近，体外心肺复苏的动物模型有令人振奋的发现，在建立静脉-动脉体外生命支持后的30 min内，亚甲蓝2 mg/kg静滴联合NE持续泵入相较于仅泵入NE升压（对照组），6h内的液体复苏量下降70.6%，NE泵入剂量下降86.7%。除外启动时机，亚甲蓝的最佳使用剂量和疗程仍有待进一步研究。不同文献中亚甲蓝的使用剂量差别较大（表1），最常用的剂量是单次静脉推注2 mg/kg，部分研究在给予1~2 mg/kg的负荷剂量2 h后，以0.25~1 mg/（kg•h）的速度维持泵入4~6 h。考虑到亚甲蓝的短效性，不乏延长维持输注时间的个案报告，最长达120 h。但有研究表明，超过4~7 mg/kg的亚甲蓝可导致高铁血红蛋白血症、心电图缺血改变、腹腔器官缺血等不良反应。在G-6-PD酶缺乏和应用5-羟色胺再摄取抑制剂的患者中，应用亚甲蓝可能导致溶血性贫血、严重血清素综合征，应视为亚甲蓝的禁忌证。亚甲蓝的其他不良反应包括可逆性的皮肤/尿液变蓝，肺血管阻力增加，氧合指数降低等，都在可接受范围内。有学者认为，负荷剂量1~4 mg/kg，2~3 h后以0.25~1 mg/（kg·h）的速度维持泵入亚甲蓝是安全的。未见该剂量范围内的亚甲蓝导致的明显器官功能损害和严重不良事件报告。但亚甲蓝的升压作用是否具有剂量相关性，以及最佳的维持用药时程尚不确定。巴西学者最近发起的脓毒症休克患者中早期应用亚甲蓝的单中心、随机对照研究中，亚甲蓝的负荷剂量为3 mg/kg，随后以0.5 mg/（kg·h）维持使用48 h。综上所述，脓毒症休克患者的血管扩张是一个多机制参与、随病程发展而改变的病生过程。通过鉴定血清中iNOS、AT、升压素、糖皮质激素等相关物质的表达，建立基于血清学标志物的低血压机制诊断模型，或者通过大数据建模识别不同亚型，早期启动多模态、个体化的升压药物方案，有可能节约脓毒症休克患者的儿茶酚胺类药物使用和缩短ICU住院时程。亚甲蓝升高血压的作用明显，在无禁忌证患者中没有严重不良反应，安全性好；而且基层医院可获得，费用低廉；具有良好的推广前景。在此之前，有必要开展前瞻性临床研究探索亚甲蓝的最佳适用人群、使用剂量和启动时机；在脓毒症休克早期应用亚甲蓝对血流动力学及临床预后的影响值得期待。引用：李莉, 张丽娜, 钱招昕. 亚甲蓝——脓毒症休克的“魔法锦囊”？[J]. 中华重症医学电子杂志, 2024, 10(02): 136-142.
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