青少年2型糖尿病：既不同于成人2型糖尿病，也不同于1型糖尿病
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2型糖尿病是21世纪最重要的健康挑战之一，肥胖是2型糖尿病的重要危险因素，随着全球儿童及青少年肥胖患病率的上升，青少年2型糖尿病患病率也逐渐增加[1]。与成人2型糖尿病相比，青少年2型糖尿病患者β细胞功能恶化更快，对治疗反应差，并可导致微血管和大血管并发症的迅速进展，受到了越来越多的关注[2]。在本综述中，我们将从青少年(世界卫生组织定义为10~19岁)2型糖尿病的流行病学、病理生理机制和危险因素、并发症和合并症以及最新治疗进展等方面进行阐述，为我国青少年2型糖尿病患者临床策略的制定提供参考依据。
一、流行病学现状
青少年2型糖尿病全球发病呈上升趋势，但不同国家、地区及种族存在差异。一项系统综述报道全球青少年2型糖尿病发病率为(0~330)/10万人年，患病率为(0~5 300)/10万，欧洲发病率最低，北美土著的发病率最高[3]。美国一项10~19岁2型糖尿病患病率的流行病学数据显示，青少年2型糖尿病的患病率从2001年的34/10万增加到了2009年的46/10万和2017年的67/10万，过去16年相对增加了95.3%，不同性别和年龄组2型糖尿病患病率也有所不同，女孩患病率约为男孩的1.6倍，15~19岁组2型糖尿病的患病率约为10~14岁组的3~4倍[4]。全球青少年2型糖尿病不断流行的同时，中国青少年2型糖尿病的流行病学同样值得关注。一项1995年至2010年来自14个医学中心、共纳入4 337 836例0~18岁人群的中国研究数据显示，以每5年作为一个计算单位进行统计分析，2型糖尿病患病率分别为4.1/10万(1995年至2000年)、7.1/10万(2000年至2005年)、10.0/10万(2005年至2010年)；在所有2型糖尿病患者中，年龄≥10岁占82.2%，男孩占57.9%；根据地域进行分析发现，患病率从西南(广州、武汉、郑州、重庆)、东部(上海、浙江、南京、苏州、江西)到北部(北京、哈尔滨、天津、沈阳)呈升高趋势，分别为2.52/10万、3.77/10万、15.64/10万；根据经济发展程度进行分析，发达地区与欠发达地区的患病率分别为15.16/10万、1.64/10万[5]。局部地区如浙江省2007年至2013年的一项包括30个有代表性地区的全体居民注册研究显示，男孩和女孩的年发病率分别为2.07/10万人年、1.85/10万人年，城镇地区与农村地区的年发病率分别为2.32/10万人年、1.44/10万人年，年龄5~9岁、10~14岁、15~19岁青少年2型糖尿病年发病率分别为0.09/10万人年、0.85/10万人年、3.94/10万人年，呈上升趋势[6]。
二、病理生理机制及危险因素
4．其他危险因素：
国外的流行病学数据显示，青少年2型糖尿病中女孩约占65%~70%[2,7]，似乎女性是一个危险因素，但中国的流行病学数据显示男孩的比例略高于女孩，约占57.9%[5]。美国TODAY研究显示超过70%的青少年2型糖尿病为非西班牙裔黑人及西班牙裔，60%的青少年2型糖尿病的父母患有2型糖尿病，以及30%的祖父母患有2型糖尿病，表明家族史和遗传起到一定作用[7,8]。出生前几年体重快速增长及出生时身长短且儿童期BMI较低的低出生体重儿童，在青少年期均有较高的2型糖尿病风险[23]。传统的危险因素在青少年2型糖尿病也常见，高血压患病率为19.2%，血脂异常的患病率为20.8%，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)合并糖代谢异常或2型糖尿病的比例为20%~30%[24,25]。此外，缺乏体育活动、久坐行为、社会地位低、抑郁及抗精神病药物暴露等增加青少年2型糖尿病的风险。
三、并发症
早发2型糖尿病患者在一生中糖尿病相关并发症的风险更高[26]。与1型糖尿病患者及迟发的2型糖尿病患者相比，青少年2型糖尿病患者其糖尿病并发症负担更大[7]。
1．微血管并发症：
青少年2型糖尿病的微血管并发症较1型糖尿病患者更高，SEARCH研究显示，青少年及年轻成人2型糖尿病患者糖尿病肾病、视网膜病变、周围神经病变患病率显著高于1型糖尿病患者[27]。另一项纵向研究TODAY在2021年7月份发布了关于青少年2型糖尿病人群并发症的最新数据显示，微血管并发症(包括肾脏、眼部和神经病变)风险随着时间推移稳步上升，基线时任意微血管并发症患病率为9.0%，在随访15年时其累计发生率达80.1%；在15年时，60.1%受试者患有至少1种微血管并发症，28.4%患有至少2种并发症[24]。
(1)肾脏疾病是青少年2型糖尿病患者最常见、最早发生的并发症。一项长期随访研究评估了青少年2型糖尿病患者相比1型糖尿病、非糖尿病对照组的肾脏结局和生存率，发现与1型糖尿病患者相比，微量白蛋白尿患病率更高，并且进展为大量白蛋白尿的速度更快，其肾衰竭发生风险是1型糖尿病的4倍之高。而与正常对照组相比，青少年2型糖尿病肾衰竭风险升高达23倍，透析风险升高达39倍[28]。此外，2021美国糖尿病协会(American Diabetes Association，ADA)年会上进一步评估了年轻发病(youth-onset)和成年发病(adult-onset)的2型糖尿病患者肾活检结构病变之间的差异，发现与成年发病2型糖尿病患者相比，年轻发病2型糖尿病患者其肾小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM)宽度和系膜体积分数(VvMes)更高；并且肾小球硬化百分比、肾小球容量、GBM宽度及VvMes均与糖尿病发病年龄呈负相关关系，该研究提示年轻发病的2型糖尿病与更严重的肾脏结构性病变密切相关[29]。
(2)青少年2型糖尿病的视网膜病变较1型糖尿病更常见[30]。尽管某些研究显示1型糖尿病患者视网膜病变患病率较年轻2型糖尿病患者更高，但这种差异性可以用1型糖尿病具有更长的病程来解释[7]。另外，早发和晚发2型糖尿病视网膜病变风险的比较在不同研究中结果不一致[31,32]，因而仍需更多的探索。从TODAY研究最新数据可以看到，青少年2型糖尿病受试者在基线时轻度非增殖性视网膜病变占比为13.7%，而在15年时达51.0%[24]。因此，无论如何，该人群的视网膜病变风险仍然值得高度重视。
(3)青少年2型糖尿病神经病变数据相对较少，现有数据显示早发2型糖尿病患者神经病变患病率较1型糖尿病更高，如SEARCH研究显示年龄校正的周围神经病变在早发2型糖尿病人群中较1型糖尿病更高，但心脏自主神经病变患病率则两者相当[27]。糖尿病认知功能障碍与微血管病变密切相关[33]，今年ADA大会上披露了SERCH研究中一项关于青少年糖尿病认知功能的数据，该结果显示，认知功能下降的人群主要为年轻的2型糖尿病患者，并且其微血管并发症比例(包括周围神经病变、视网膜病变及微量白蛋白尿)较1型糖尿病患者更高[34]。
2．大血管并发症与死亡率：
与微血管并发症相似，青少年2型糖尿病患者的大血管并发症风险较1型糖尿病患者更高，澳洲一项研究纳入的354例早发2型糖尿病患者(15~30岁)，其缺血性心脏病和卒中风险较470例1型糖尿病患者更高[35]。瑞典一项全民登记研究根据2型糖尿病诊断年龄进行分层，比较不同年龄患者心血管疾病及死亡风险。在中位随访5.6年间，相较于非2型糖尿病对照组，诊断年龄≤40岁的2型糖尿病患者总体死亡风险及心血管疾病风险在所有年龄段均更高；2型糖尿病诊断年龄与不良结局风险呈负相关性，并且对预期寿命产生不利影响，如诊断年龄为15岁的2型糖尿病患者，其寿命较非2型糖尿病者相比减少12年[36]。
四、管理进展
近年来一些新型降糖药物也在青少年人群中进行相关临床研究，这些新药包括二肽基肽酶-4抑制剂(dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4i)、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporters-2 inhibitors，SGLT-2i)及胰升糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA)[46]。2019年GLP-1RA利拉鲁肽(Liraglutide)在美国和欧洲获批可用于10岁以上的2型糖尿病患者[47,48]，这一适应证获批源于利拉鲁肽在儿童青少年2型糖尿病中的一项研究，该研究显示利拉鲁肽与二甲双胍联合治疗26周时可使HbA1C较基线下降0.64%，而二甲双胍联合安慰剂则使血糖增加0.42%，2组间具有显著差异；2组报告的不良反应事件数相似，但胃肠道不良反应在利拉鲁肽组更高[49]。今年在ADA年会上公布了几类新型降糖药物的代谢获益：(1)GLP-1RA：在12~18岁肥胖青少年中，使用利拉鲁肽(3.0 mg)较安慰剂相比可显著降低患者BMI[50]。度拉糖肽(Dulaglutide)也有一项在10~17岁2型糖尿病患者中正在进行的研究(NCT02963766)，预计2022年完成[51]。(2)DPP-4i：一项分析10~17岁2型糖尿病患者DPP-4i药代动力学和药效学数据的研究发现，西格列汀50 mg、100 mg和200 mg不同剂量可相应抑制67.2%、73.8%和81.2%的24 h血浆DDP-4活性，且相比安慰剂，西格列汀各剂量组均可降低OGTT的2 h血糖浓度，显著增加GLP-1浓度[52]。(3)SGLT-2i：关于SGLT-2i在儿童青少年2型糖尿病的2项临床试验目前正在进行中，T2GO试验是一项为期24周的多中心、随机、双盲3期临床试验，旨在评估达格列净(Dapagliflozin)在10~24岁2型糖尿病患者中的疗效和安全性，主要终点为24周时HbA1C自基线的调整改变，次要终点为24周时空腹血糖自基线的调整改变，研究已完成，正在进行统计分析[53]。DINAMO™试验是另一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，旨在评估恩格列净(10 mg/25 mg)、利格列汀(5 mg)与安慰剂比较治疗10~18岁的2型糖尿病患者26周以上的疗效和安全性[54]。
当HbA1C≥8.5%时，在二甲双胍基础上需要起始基础胰岛素治疗；但患者合并酮症/酮症酸中毒，则需要使用静脉胰岛素以快速纠正高血糖及代谢紊乱；当血糖达标且恢复稳定后，可考虑停用胰岛素使用二甲双胍单药或联合其他药物治疗[39]。在二甲双胍基础上使用基础胰岛素的用量最大为1.5 U·kg-1·d-1，如有必要可考虑加用利拉鲁肽或餐时胰岛素。青少年2型糖尿病患者可能会存在较严重的胰岛素抵抗，尤其在中-后青春期，因此，如果在强化生活方式干预联合二甲双胍、胰岛素、利拉鲁肽最大推荐剂量情况下，血糖仍然无法达标，减重手术也许是另一个选择[55]。
3．减重手术：
减重手术可大幅减轻体重，改善长期血糖控制，改善血压、血脂和阻塞性睡眠呼吸暂停，目前已被用于治疗成人2型糖尿病，但尚无充分证据推荐其作为青少年2型糖尿病的主流治疗方法[2]。指南推荐对于明显肥胖(BMI>35 kg/m2)，尽管给予生活方式和药物干预但血糖控制不佳和(或)严重合并症的青少年2型糖尿病患者可考虑采用代谢手术治疗[39]。一项多中心、前瞻性研究表明，青少年2型糖尿病患者接受Roux-en-Y胃旁路术(Rouxen-Y gastric bypass，RYGB)或袖状胃切除术(sleeve gastrectomy, SG)术后3年体重、心血管代谢健康和体重相关生活质量得到了显著改善[56]。另一项对青少年减重手术纵向评估研究(Teen-longitudinal assessment of bariatric surgery, Teen-LABS)和TODAY研究的二次分析结果，同样显示减重手术对青少年2型糖尿病患者在糖代谢及心肾并发症中具有显著获益。该研究比较了严重肥胖的青少年2型糖尿病患者减重手术与药物治疗的疗效，结果显示，2年随访期间，Teen-LABS研究HbA1C平均浓度从6.8%降至5.5%，而TODAY研究HbA1C从6.4%上升到7.8%；与基线相比，Teen-LABS研究体重下降29%，而TODAY研究体重上升3.7%[57]；5年随访研究中，与TODAY组相比，Teen-LABS组进行代谢减重手术(metabolic bariatric surgery，MBS)治疗可显著改善患者的BMI、HbA1C和胰岛素敏感性；Teen-LABS研究中患者超滤发生率从21%降至18%，尿白蛋白排泄增加的发生率由27%降低到5%，而TODAY研究中超滤的发生率从7%上升至48%，尿白蛋白排泄增加的发生率从21%上升至43%[58]；此外，严重肥胖青少年2型糖尿病患者在Teen-LABS组接受减重手术治疗1年后，心血管疾病风险也较TODAY研究降低显著(13.64%对6.79%，校正P<0.000 1)[59]。青少年进行减重手术需要进行长期随访监测，但这方面的数据目前仍然缺乏[60]。低铁蛋白血症是青少年进行减重手术后最常见的营养不良并发症，其他营养缺乏还包括维生素D、维生素B12、维生素A和叶酸[56,61]。
五、目前尚存问题、展望和总结
尽管对于青少年2型糖尿病的了解有了大幅增加，但关于其诊断、治疗方法以及并发症预防的可靠和循证数据仍然有限[39]。青少年2型糖尿病治疗失败率高，β细胞功能迅速恶化，并发症和合并症发生率高，进展迅速，但目前可用于治疗青少年2型糖尿病的降糖药物仍不多，对于已确诊的青少年2型糖尿病患者，迫切需要有效、安全的药物治疗，助力实现HbA1C达标，逆转一种或多种潜在的病理生理机制异常、增强能量消耗和控制体重等[62]。因此，为深层次解析并认识青少年2型糖尿病，未来我们仍需分析青少年2型糖尿病的流行病学特征，深入开展发病机制相关研究，重视青少年2型糖尿病的防治，开展具有成本效益、全人群筛查，以识别有风险的个体。
随着生活方式的改变，青少年糖尿病研究不再仅着眼于1型糖尿病，2型糖尿病也逐渐受到关注。青少年2型糖尿病既不同于成人2型糖尿病，也不同于1型糖尿病。青少年2型糖尿病患病率增加，但对当前的治疗方案反应差，给临床治疗工作带来严峻的挑战。在加强生活方式干预的基础上，深入开展其他新型降糖药物的临床试验，将为青少年2型糖尿病患者选择合适的干预手段提供更多的武器，最终使更多的患者从中获益。
引用: 刘泽灏, 孙嘉. 青少年2型糖尿病的研究进展 [J] . 中华内分泌代谢杂志, 2022, 38(1) : 57-62.
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