肺栓塞的抗栓治疗：面对基础疾病及临床复杂情况的抽丝剥茧
肺栓塞的抗栓治疗：面对基础疾病及临床复杂情况的抽丝剥茧
肺栓塞是内源性或外源性栓子阻塞肺动脉引起肺循环功能障碍的临床和病理生理综合征[1]。其中肺血栓栓塞是肺栓塞最常见的类型，占肺栓塞中的绝大多数，故通常所称的肺栓塞即指肺血栓栓塞。肺栓塞合并基础疾病非常常见，且这些基础疾病常常就是肺栓塞的诱因或危险因素。合并的基础疾病越多、越复杂，发生肺栓塞的可能性就越大[2]。
合并的基础疾病常常也会显著影响肺栓塞患者的预后。Ng等[2]发现，合并1个及以上基础疾病者院内死亡风险是无基础疾病者的14.3倍；前者出院后的死亡风险仍是后者的3.3倍。国内相关研究也得出了类似结论，合并基础疾病者出院2年后的死亡风险是无基础疾病者的2.61倍[3]，而合并恶性肿瘤、严重肺部疾病、肾病综合征会显著增加肺栓塞的复发风险[4]。
一、合并基础疾病的肺栓塞抗栓治疗思路：如何做到"抽丝剥茧" ？
面对基础疾病错综复杂的情况，我们在制定肺栓塞抗栓治疗方案时如何从千头万绪中"抽丝剥茧"呢？在此，我们提出如图1所示的合并基础疾病的肺栓塞抗栓治疗思路。
首先，按照国内外肺栓塞诊治指南的建议，对肺栓塞患者应进行危险分层。2014年欧洲心脏病学会(ESC)急性肺栓塞诊治指南，已经首次将患者的基础疾病情况纳入急性肺栓塞的危险分层中[5]。新纳入危险分层系统的肺栓塞严重指数(PESI)评分主要就是由患者合并的基础情况和基础疾病(如年龄、性别、癌症、慢性心衰、慢性肺病)组成。目前已有研究结果发现纳入基础疾病等评价指标后，该危险分层对肺栓塞早期预后的预测价值较前一版指南的危险分层更高[6]。
其次，经过危险分层评为高危的患者需要再灌注治疗，目前主要有全身静脉药物溶栓、外科血栓清除术、经皮导管介入治疗三种方式，需参考患者合并基础疾病的情况作出选择。无静脉溶栓禁忌的基础疾病，首选全身静脉溶栓；如存在禁忌证，可行外科血栓清除术或经皮导管介入治疗。
再次，非高危患者首选抗凝治疗，这也是大部分患者接受的抗栓治疗方式。抗凝之前应根据合并基础疾病评估患者的出血风险，仔细权衡血栓风险与出血风险。若启动抗凝治疗，需仔细选择抗凝药物的种类、剂量及疗程，而这个过程中也需根据患者基础疾病情况作出选择，如肿瘤患者首选低相对分子质量肝素(LMWH)，严重肝肾功能不全者禁用新型口服抗凝药物，妊娠期禁用华法林，根据肝肾功能及体质量调整抗凝药物剂量等。抗凝疗程应根据肺栓塞发生原因及出血风险综合决定。
最后，应有意识地评估基础疾病与肺栓塞的相关性，分析基础疾病能否解释肺栓塞的发病，注意筛查和随访潜在的肺栓塞原因和危险因素(如易栓症、恶性肿瘤等)。
二、抗凝药物品种选择
抗凝治疗是肺栓塞的基础治疗，如何根据基础疾病及临床复杂情况选择抗凝药物种类也是临床面临的棘手问题。
1．肝、肾功能不全者：
肺栓塞患者同时存在肝脏和(或)肾脏功能不全的情况并不少见，由于心输出量降低、中心静脉压升高以及低氧等状态，肺栓塞也会造成肺外器官损伤[7]。肝、肾功能下降可导致药物体内蓄积，造成过度抗凝。此外肝脏还是各种凝血因子的合成场所，肝功受损者使用抗凝药物的出血风险增加，因此抗凝治疗均需谨慎(各抗凝药物在肝、肾功能不全时的禁忌情况见表1)。
对于肾功受损者，2016年美国胸科医师学会(ACCP)第10版肺栓塞抗凝治疗指南指出肌酐清除率<30 ml/min者口服抗凝药物建议选择华法林[8]。因华法林主要经肝脏代谢，通常来说，肾功不全者仅仅根据国际标准化比值(INR)调整，无需根据肾功调整剂量。但个别厂家的华法林药品说明书中，因严重肾功能不全者被排除在随机对照试验之外而缺乏相关数据，将严重肾功不全列为用药禁忌。所以选药前也应参考相应药品说明书。
对有严重肾功能不全(肌酐清除率<30 ml/min)者初始抗凝优先选择普通肝素，因普通肝素被肝脏摄取后主要经过内皮网状系统清除，在常规治疗剂量下，半衰期不因肾功能异常而发生改变，而是与给药剂量相关[9]，且可根据活化部分凝血活酶时间(APTT)随时调整剂量，一旦出血可使用鱼精蛋白迅速纠正。而LMWH通过肾脏清除，严重肾功不全可导致体内蓄积，增加出血风险[10]。
2．妊娠、备孕及哺乳期：
孕期抗凝治疗需考虑母亲和胎儿两方面。多数在妊娠前已使用抗凝治疗者在妊娠期和产后仍需继续治疗。肝素类抗凝剂不通过胎盘，均被认为妊娠期可安全使用。但普通肝素使用不便且长期使用更易引起骨质疏松，因此首选LMWH。虽然使用LMWH时无需监测，但对于极端体质量或肾功能不全者应监测抗Ⅹa因子活性。此外，由于妊娠期相关的体质量增长和机体代谢将影响LMWH药物动力学，妊娠期间抗Ⅹa因子活性水平的峰值低于非妊娠(产后)女性，并且在注射药物后峰值出现的时间更晚(妊娠女性4 h比非妊娠女性2 h)，因此妊娠女性可能需更高剂量的LMWH[11,12]。华法林的美国食品及药品管理局(FDA)妊娠安全性分级为D级(人工瓣膜者)和X级(其他)。其易通过胎盘可致胎儿畸形。妊娠早期使用可致"胎儿华法林综合征" ：包括严重鼻发育不全、骨骺分离、视神经萎缩、小头畸形、智力发育迟缓，也可致胎儿心、胃肠道和(或)肝脏畸形等(FDA对本药的警告)。因此，除用于被认为有极高血栓风险(如有机械人工心脏瓣膜)者外，华法林通常应避免用于妊娠者[13]。新型抗凝药物中磺达肝癸钠和达比加群酯均因妊娠者使用的相关数据有限，应避免使用；阿哌沙班和利伐沙班因缺乏相关数据，禁用于妊娠者[5]。对备孕期妇女建议按妊娠期处理。
大多数抗凝药物不会在母乳蓄积，可在母乳喂养期使用。2012年ACCP第9版指南推荐母乳喂养期可继续使用华法林、普通肝素以及LMWH，但不推荐使用相对分子质量更小的新型抗凝药物，因为这些药物更易分泌入乳汁[14]。
3．肿瘤：
对于伴有恶性肿瘤者，若无抗凝禁忌，且无严重肾功能不全(肌酐清除率>30 ml/min)，LMWH是首选的初始和长期抗凝药物。与华法林相比，使用LMWH抗凝者的血栓复发率更低。对于长期抗凝，若患者不愿意接受注射而倾向口服药物，则可能优选华法林。由于目前缺乏相关数据，新型抗凝药物用于肿瘤患者静脉血栓栓塞症(包括肺栓塞和深静脉血栓形成)防治的安全性和有效性尚未明确，不建议使用[5,14]。2016年ACCP第10版肺栓塞抗栓治疗指南提到对于活动性肿瘤或持续高危者，应考虑无限期抗凝[8]。
4．冠心病、急性冠脉综合征(ACS)、经皮冠状动脉介入(PCI)术后：
对于肺栓塞合并心脏疾病时如何抗凝治疗，目前循证医学依据和相应指南相对较少。当患者存在多病共存时应根据病情轻重，分清主次矛盾，权衡抗凝治疗获益和出血风险，进行个体化治疗。肺栓塞合并冠状动脉性心脏病时，抗凝治疗优先推荐华法林、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班，但不推荐达比加群酯[8]。肺栓塞合并ACS治疗中和PCI术后患者，推荐短期三联治疗(口服抗凝药＋阿司匹林＋氯吡格雷)，然后双联治疗一段时期(口服抗凝药加一种抗血小板药物)[15]。无论是三联还是双联治疗，必须严密监测出血的发生。
5．合并消化道出血史和消化不良者：
资料显示新型口服抗凝剂与华法林相比，主要出血事件风险更低，尤其是颅内出血[16,17]。但在消化道出血方面，新型口服抗凝剂未能比华法林体现出优势。部分研究显示，达比加群酯、利伐沙班和依度沙班可能与消化道出血的相关性更大，但相关研究数据多来自于房颤患者抗凝治疗[17]。此外，有研究提示达比加群酯可增加患者消化不良的风险[8]。
6．围手术期抗凝药物桥联：
围手术期抗凝管理面临抗凝中断致使血栓风险增加与使用抗凝药物增加手术相关出血风险之间的矛盾，评估血栓与出血的风险是关键。对于大多数患者，不需要在停药期间应用桥联抗凝药物，但对于使用华法林且血栓风险高者，可使用LMWH或普通肝素桥联(表2)。通常在术前5 d停用华法林，当INR下降至1.8后，使用LMWH或普通肝素，根据药物半衰期，在术前24 h使用最后一剂LMWH，术前4～6 h使用最后一剂普通肝素。达比加群酯、阿哌沙班和利伐沙班无需肝素类抗凝药物桥联，新型口服抗凝药物在围手术期的停药时间需参考药物的半衰期和患者肌酐清除率的情况决定[18]，但根据说明书一般要求至少术前24 h停用，术后止血后可重新启动抗凝。常见抗凝药物围手术期的使用原则见表3。
7．肝素相关性血小板减少(HIT)：
HIT由抗内源性血小板因子4-肝素复合物的自身抗体引起的免疫反应，通常在肝素治疗5～14 d后出现。若患者出现血小板计数迅速或持续下降>50%，或血小板计数<100×109/L，应立即停用肝素，一般停用10 d内血小板数量开始恢复。确诊为HIT者，可换用磺达肝癸钠、阿加曲班、达那肝素或重组水蛭素，后续可序贯使用华法林。新型口服抗凝药物用于HIT患者抗凝尚缺乏证据，不推荐使用。
8．抗凝治疗中VTE复发：
这种情况下至少需要做以下三方面的评估：(1)再次确认是否存在血栓复发；(2)患者对抗凝治疗的依从性；(3)是否存在隐源性肿瘤。若患者使用非LMWH抗凝，需换用LMWH至少1个月，若使用LMWH抗凝，可在原有用量增加1/4～1/3[8]。
三、抗凝药物剂量调整
由于不同抗凝药物作用机制、代谢途径等不同，剂量调整的依据也不尽相同。一般来说，有明确监测指标者应根据各自监测指标调整，无明确监测指标者需根据体质量、肝肾功能等情况调整。
新型口服抗凝剂中，体质量<50 kg者使用利伐沙班，维持剂量需调整至15 mg/d[21]；体质量<60 kg者使用阿哌沙班，剂量为2.5 mg/次，2次/d[22]。
总之，基础疾病与肺栓塞相关性评估应是一个动态的过程，诊疗中应考虑基础疾病是否能解释肺栓塞的发病全貌；随着诊断的完善，抗凝药物种类选择可能发生变化，随着患者基础疾病状态的改变，可能需要调整药物剂量；筛查和随访其他肺栓塞的成因和危险因素，如易栓症或隐源性肿瘤等，可能改变患者抗凝疗程；因此，动态评估在肺栓塞诊断和治疗中至关重要。
引用: 易群, 严郁, 周海霞, 等. 肺栓塞的抗栓治疗：面对基础疾病及临床复杂情况的抽丝剥茧 [J] . 中华医学杂志,2017,97 (36): 2806-2809.