巨淀粉酶血症
巨淀粉酶血症
血清淀粉酶高于正常上限即可诊断为高淀粉酶血症。高淀粉酶血症根据不同的病因可分为唾液型高淀粉酶血症、胰腺型高淀粉酶血症、巨淀粉酶血症以及混合型的高淀粉酶血症，其中胰腺型最常见[1,2,3]，巨淀粉酶血症少见，仅占2.5%~9.6%。巨淀粉酶血症是指血清中淀粉酶与蛋白质或糖类等结合，或自身聚合形成大分子复合物，不能经肾小球滤过排出，从而引起的血清淀粉酶浓度升高。因临床症状不典型，且缺乏认识，巨淀粉酶血症易被误诊，常导致过度检查，浪费医疗资源，同时增加患者就医的焦虑情绪。本文对巨淀粉酶血症的诊断、常见伴发疾病及治疗和预后等进行综述，以期增加对巨淀粉酶血症的认识。
一、概述
人血清淀粉酶包括胰型淀粉酶和唾液型淀粉酶两种同工酶亚型，这两类同工酶具有97%的同源性。其中胰型淀粉酶约占40%，主要来源于胰腺；唾液型淀粉酶约占60%，主要来源于唾液腺，也可来源于乳腺、肺等其他组织[3]。血清中正常淀粉酶分子量较小，约为54 000，能够通过肾脏滤过经尿液排出。在某些情况下，血清中会出现一类特殊亚型的淀粉酶——巨淀粉酶(macroamylase)。巨淀粉酶是血淀粉酶以非共价结合的方式与免疫球蛋白或其他物质结合形成一种具有淀粉酶活性的分子量>150 000的大分子复合物[4]。由于巨淀粉酶分子量大，不易通过肾脏滤过，使其在体内半衰期延长，从而使血液循环系统中淀粉酶浓度明显升高。1964年Wilding等[5]首次报道了1例血淀粉酶升高的患者血清中存在淀粉酶的大分子复合物。1967年Berk等[6]在3例血淀粉酶升高的患者中同样发现了大分子淀粉酶，并将该类疾病正式命名为"巨淀粉酶血症(macroamylasemia)"。此后关于巨淀粉酶血症的病例报道时有可见。
根据文献报道，巨淀粉酶血症在总体人群中的发病率为0.1%~1.5%，在有各类疾病的患者中发病率比一般人群高[7,8]。Helfat等[9]关于622例患者的报道中显示，巨淀粉酶血症的发病率为1.3%。Imrie等[10]在对随机抽取的100例住院患者的检测中发现巨淀粉酶血症的发病率为1%。Klonoff[11]在对既往巨淀粉酶血症发病率的综合分析中发现，高淀粉酶血症患者约2.5%为巨淀粉酶血症。Isham等[12]研究报道，66例高淀粉酶血症的患者中3例(4.3%)为巨淀粉酶血症。Forsman[13]对2 900例高淀粉酶血症患者进行巨淀粉酶检测，发现巨淀粉酶血症患者所占比例达9.6%。Barrows等[14]在891例受检者中发现，440例有不同疾病的患者中9例(2.04%)患有巨淀粉酶血症，251名健康者中有1例(0.40%)患有巨淀粉酶血症，而200名婴儿中无巨淀粉酶血症者。
巨淀粉酶形成的具体机制目前未完全明确，其可能理论包括"抗原驱动理论"，即自身抗原与外来抗原发生的交叉免疫反应；另一种是在自身免疫疾病中发生"免疫耐受失调"，导致体内免疫系统的紊乱，形成异常或较多的免疫球蛋白(主要为IgA)与淀粉酶结合形成复合物[15]。另外也有研究表明部分巨淀粉酶形成可能与酗酒、遗传因素有关[16]。
根据血清淀粉酶结合物质的不同可以将巨淀粉酶分为Ⅰ和Ⅱ型，其中Ⅰ型巨淀粉酶为血清淀粉酶与免疫球蛋白结合所形成的复合物，此型较为常见，而Ⅱ型巨淀粉酶为血清淀粉酶与除免疫球蛋白外的物质结合所形成的复合物[17]。目前认为巨淀粉酶形成主要有4种方式：(1)血清淀粉酶与免疫球蛋白结合形成巨淀粉酶。最常见与淀粉酶结合的免疫球蛋白为IgA和IgG，通常1分子的免疫球蛋白与1分子的淀粉酶结合形成特异性的抗原-抗体复合物，该复合物在酸性环境中能够发生解离，解离后的免疫球蛋白又能够与淀粉酶再次结合。(2)血清淀粉酶与除免疫球蛋白以外的其他血清蛋白结合，如脂蛋白、α1-抗胰蛋白酶等，但具体的结合方式仍有待进一步研究。(3)血清淀粉酶和非蛋白性大分子如糖原等结合形成复合物。(4)血清淀粉酶分子自身相互结合形成复合物[17,18]。
二、巨淀粉酶血症的诊断
巨淀粉酶血症最常见的表现为持续性的血清淀粉酶升高，可达正常上限的2~3倍，有时甚至可达正常上限20倍以上。故对于长期持续存在的高淀粉酶血症患者，肾功能正常并且尿淀粉酶正常或降低时，应怀疑巨淀粉酶血症；如伴有肾淀粉酶清除率与肾肌酐清除率比值(Cam/Ccr)的降低，则更有助于明确巨淀粉酶血症[18,19]。目前巨淀粉酶血症的诊断依据主要依赖于：(1)血清淀粉酶持续升高；(2)肾功能正常情况下淀粉酶清除率降低；(3)尿淀粉酶水平正常或者降低；(4)24 h Cam/Ccr <1%(临床中急性胰腺炎时Cam/Ccr比值明显升高，故Cam/Ccr检测有鉴别诊断价值)；(5)通过特殊检测方式证明淀粉酶的分子量增大或电泳后在IgA区带出现淀粉酶活性。有研究将巨淀粉酶血症分为3型：1型，即巨淀粉酶血症的典型类型，血淀粉酶升高，尿淀粉酶正常；2型，血淀粉酶和尿淀粉酶均升高；3型，血淀粉酶和尿淀粉酶均正常[15]。此类分型尚需更多的研究加以论证。
巨淀粉酶检测通常需要通过特殊的实验室检测方法，目前文献报道的检测方法有凝胶过滤、超速离心法、琼脂糖电泳层析法、薄层色谱法、酶联免疫吸附法、聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)沉淀法等[20]。1982年Levitt和Ellis[21]最先报道了PEG分子量6 000沉淀法(巨淀粉酶回收实验)，该法为目前最经典的巨淀粉酶检测方法，其对设备的要求较低，仅需水浴箱、高速离心机等即可进行[22]。当血清中存在巨淀粉酶时，加入PEG后检测得到的淀粉酶浓度若大幅下降，则根据回收率可以判定巨淀粉酶的存在。Isham等[12]在此方法的基础上，在0.2 ml血清中加入0.2 ml 120 g/L PEG检测淀粉酶活性从而确认巨淀粉酶的存在，并证明PEG沉淀法是较好的实验室检测方法。Gillett等[23]发现用120 g/L PEG沉淀的淀粉酶活性为7%~21%，而用240 g/L PEG沉淀的淀粉酶活性为80%~93%，使巨淀粉酶血症的检出率得到了提高。
Forsman[13]对2 900例淀粉酶升高的患者进行巨淀粉酶分析时则采用了层析法，血清淀粉酶标本先进行琼脂糖电泳，对电泳结果存在异常的标本随后进行柱层析，采用蓝色葡聚糖和细胞色素C为标记物，巨淀粉酶与蓝色葡聚糖一同被洗脱，正常分子量的淀粉酶则在细胞色素C后被洗脱。单纯的电泳目前已经不推荐用于检测巨淀粉酶，因为巨淀粉酶的迁移模式异质性较大，没有固定的特征。一些研究观察到巨淀粉酶迁移较慢，而另一些研究则观察到巨淀粉酶迁移较快，检测结果不够稳定[18]。
巨淀粉酶血症的患者在临床上常以血淀粉酶升高而受到关注，因检测手段的限制和对巨淀粉酶血症的认知不足，而可能与其他淀粉酶升高的常见疾病如急性胰腺炎混淆[24]，导致一系列过度的检查和治疗。因此在临床上对于血淀粉酶升高的患者，在结合尿淀粉酶、血脂肪酶等检查结果后，应考虑巨淀粉酶血症，从而完善相关检查并进行鉴别，尽早给予明确诊断。
三、巨淀粉酶血症的常见伴发疾病
巨淀粉酶血症患者可见伴有全身各个系统的疾病发生，目前尚未证实与某种疾病有特定的关联或诊断价值[4]。巨淀粉酶血症可见于健康者以及患有自身免疫性疾病、恶性肿瘤、胰腺炎、肝硬化、急慢性肝炎、酒精中毒、糖尿病、吸收不良、胆石症、艾滋病以及其他感染性疾病的患者中[24,25,26,27,28,29]，此外一些医源性因素也可能引起巨淀粉酶血症的发生[30]。常见的医源性巨淀粉酶血症是一过性的，因血清中的淀粉酶与注入的糖类物质等结合而引起，可随静脉输液的停止而快速消失[11]。
虽然巨淀粉酶血症与疾病伴发是否关联未能证实，但在自身免疫性疾病、恶性肿瘤患者中巨淀粉酶血症较为多见，在糖尿病、胆石症和吸收不良等患者中亦存在潜在的发生风险。一篇纳入1996年至2016年的有关巨淀粉酶血症的33例病例报道的系统综述中显示[18]，共有23例巨淀粉酶血症伴发其他疾病，其中9例为恶性肿瘤(4例多发性骨髓瘤、2例神经母细胞瘤、1例急性粒细胞白血病、1例肺癌、1例恶性淋巴瘤)，6例为自身免疫性疾病(5例乳糜泻、1例系统性红斑狼疮缓解期)，5例为炎性疾病(2例急性阑尾炎、1例急性肾盂肾炎、1例慢性支气管炎合并肺气肿、1例肺部脓肿分枝杆菌感染)，1例高血压性心脏病，1例痛风，1例阴囊外伤；其余10例则发生在健康人群中，其中1例巨淀粉酶血症男童的母亲也患有巨淀粉酶血症。在其他关于巨淀粉酶血症报道中可见伴有糖尿病或胆石症的发生，这些疾病发生时往往需检测淀粉酶，故而发现淀粉酶异常的可能性更高[11,31,32,33]。有研究报道约16.8%的新诊断的乳糜泻患者伴发有巨淀粉酶血症，这可能与病理状态下IgA与淀粉酶形成复合物有关[34,35]。
四、巨淀粉酶血症的治疗及预后
巨淀粉酶血症患者无典型的临床表现，脂肪酶和尿淀粉酶活性正常，一般无需治疗。但由于巨淀粉酶血症伴发于一些疾病，因此需要积极治疗基础疾病。有文献报道部分巨淀粉酶血症患者在积极治疗伴发疾病后，血中的巨淀粉酶可降低或消失。1例有巨淀粉酶血症的乳糜泻患者，经过严格的无麸质饮食2~12个月后，检测到血中巨淀粉酶消失[36]。1例非霍奇金淋巴瘤伴有巨淀粉酶血症的患者，在化疗后显示血中无巨淀粉酶[37]。对于仅有巨淀粉酶血症而无其他疾病的患者可长期随访。巨淀粉酶血症的持续时间为数周到数月，部分患者可能持续多年，但预后良好。
综上所述，巨淀粉酶血症是一种因血清中淀粉酶与免疫球蛋白等分子结合或自身聚合而形成不能经肾排出大分子复合物，并引起血淀粉酶持续升高的良性疾病。巨淀粉酶血症并无特异性的临床表现，其发病机制目前尚不清楚。但因其引起血淀粉酶持续性的升高，应与胰腺炎等疾病所致的淀粉酶升高相鉴别。对于有持续血淀粉酶升高而尿淀粉酶正常或降低的患者要考虑巨淀粉酶血症，并进一步进行Cam/Ccr的检测帮助诊断，而其确诊则需要通过PEG沉淀法等确定巨淀粉酶的存在。巨淀粉酶血症一般无需治疗，但由于淀粉酶升高的特征会引起临床的误判，导致一系列昂贵而无效的检查甚至治疗，所以及时确诊巨淀粉酶血症十分重要。对于有自身免疫性疾病、恶性肿瘤、胰腺炎以及吸收不良等疾病的患者，可能伴有巨淀粉酶血症的出现，与病程存在具有相关性，但发病机制仍不甚清楚，值得未来进一步的重视和研究。
引用: 王帆, 陈佳钰, 胡良皞, 等. 巨淀粉酶血症的研究进展 [J] . 中华胰腺病杂志, 2023, 23(6) : 465-468.