脓毒症肝损伤的特点
脓毒症肝损伤的特点
一、流行病学特点
研究显示严重脓毒症的发病率逐渐增加，而因其导致的多脏器功能障碍的发生率也在不断增加，其中肝功能障碍的发生率从2008年的4.3%上升到2012年的5.0%[5]。而另一项研究却表明ICU内严重脓毒症或者感染性休克患者高胆红素血症的发生率自2008至2013年并没有显著差异[6]。因此，不同类型的肝损伤的发生率可能不同，还需要更多研究来完善其流行病学特点。
二、脓毒症肝损伤的发生机制
1．肝脏微循环障碍：
脓毒症时肝脏微循环血流明显减少，肝窦灌注显著降低，这可能与肝脏局部微循环调节物质[如一氧化氮(NO)与内皮素-1(ET-1)]的分泌异常有关。脓毒症时肝细胞、Kupffer细胞(KC)及肝窦内皮细胞的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达上调，从而引起过量的NO释放，导致血管扩张、低血压、心肌抑制并对儿茶酚胺反应降低；而ET-1水平升高及肝脏微血管对ET-1的敏感性增加，最终导致窦状间隙星形细胞介导的肝窦血管持续收缩、肝窦灌注明显降低[7]。脓毒症时凝血反应的激活，纤溶系统抑制因子的增加，导致纤维蛋白沉积、微血栓形成[8]，也会影响肝内微循环。上述过程共同作用，加重肝窦灌注不足，降低微循环氧输送。
2．肝细胞能量代谢障碍：
脓毒症高代谢及组织低灌注状态可造成肝细胞氧代谢失衡，氧输送减少，不能满足肝细胞对氧的需要，从而导致肝细胞线粒体氧化磷酸化功能障碍甚至停止，引起肝细胞能量代谢障碍。另有研究表明，脓毒症时肝细胞线粒体内膜水通道蛋白8(AQP8)表达减少、离子通道功能障碍，导致线粒体膜电位水平明显下降，肝组织ATP合成减少，最终导致肝细胞急性损伤[9]。
3．肝脏细胞与肝功能障碍：
KC一方面具有直接吞噬病原微生物及异物、清除内毒素的功能，另一方面又可被活化，产生大量细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)、白三烯、血小板激活因子、前列腺素等，导致肝细胞变性坏死。有研究应用三氯化钆(GdCl3)去除肝脏KC后脓毒症肝损伤大鼠血清谷氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平显著降低，说明肝细胞损伤减轻，提示KC的激活可能参与肝细胞的损伤[10]。活化的KC产生的IL-1、TNF-α还能诱导肝窦内皮细胞(LSEC)和肝细胞大量表达细胞间黏附分子-1(ICAM-1)，促进细胞毒性T细胞攻击和破坏肝细胞，导致肝细胞大量坏死[11]。但有研究显示，KC缺失虽可在腹腔脓毒症中起到局部保护性作用，例如减轻肝脏炎症反应及肝细胞凋亡，但同时造成了全身性IL-10缺乏、TNF升高，全身炎症与抗炎反应失衡，最终导致病死率增加[12]。另外，脓毒症时LSEC受损甚至凋亡，细胞数下降，组织通透性增加，加重肝损伤[13]。总之，KC的活化以及LSEC的受损会导致肝损伤，但对脓毒症病死率的影响还有待研究。
4．内毒素的作用：
内毒素可以直接或间接损伤肝细胞，直接损伤主要是内毒素被肝细胞摄取后一方面影响线粒体能量的合成，并使线粒体的脂质过氧化反应增强，相关的氧化产物直接攻击细胞膜，使膜的通透性增加，破坏膜完整性及酶的功能；另一方面内毒素还通过激活膜磷脂酶A2(PLA2)抑制肝毛细胆管膜上ATP酶活性，使毛细胆管发生排泄障碍。间接损伤主要是内毒素可以过度活化KC以及通过诱导免疫引起肝损伤[14]。另外，内毒素可显著作用于LSEC，使LSEC的多孔性(窗孔)缺失，进而对血循环中细菌抗原和毒素产生免疫耐受[11]。此外，内毒素还可导致细胞因子(如TNF-α)提高半胱天冬酶-3(caspases-3)活性、并与Fas/FasL共同诱导肝细胞凋亡[12]。
5．氧自由基和脂质过氧化：
脓毒症时体内会产生大量的氧自由基，而自由基的形成及其引发的级联过氧化反应是肝损伤的主要机制[15]。氧自由基可引发膜脂质过氧化反应(lipid peroxidation)，造成膜的流动性及通透性改变，并生成脂质过氧化物(LPO)，其主要代表物为丙二醛(MOD)[16]。MOD可破坏肝细胞膜和线粒体膜完整性，抑制膜蛋白功能的，进一步引起肝组织的损伤。
三、临床表现
1．缺氧性肝炎：
缺氧性肝炎又称缺血性肝炎或者休克肝，表现为急性弥漫性肝损害、肝脏血流灌注急剧减少，主要病理特征是肝小叶中央区细胞变性、坏死。缺氧性肝炎通常并发于心力衰竭、休克、呼吸衰竭、严重脓毒症等疾病。脓毒症患者发生缺氧性肝炎的发病机制比较复杂，主要是肝脏氧需增加以及摄氧能力降低，引起缺氧性代谢障碍，导致肝细胞功能异常。研究表明，缺氧性肝炎是感染性休克患者常见的并发症，且伴有缺氧性肝炎的感染性休克患者病死率高[17]。
2．脓毒症相关胆汁淤积与高胆红素血症：
脓毒症相关胆汁淤积的发生率达10.9%，总胆红素波动在46.8～132.6 μmol/L；此外，高SOFA和APACHEⅡ评分是脓毒症相关胆汁淤积发生的高危因素。成人胆汁淤积性黄疸通常发生在脓毒症早期，并且在老年人中更常见，尤其长期肠外营养的患者，黄疸的发生可能与肝脏清除功能的下降导致胆红素升高有关，另外内毒素也会引起胆汁淤积、肝细胞损害[18,19]。
四、预后
有研究显示胆汁淤积的脓毒症患者住院时间更长，病死率更高[18]；但也有研究却发现细菌性脓毒症中年龄在19～80岁者，胆红素升高对预后无影响，而年龄>80岁者胆红素升高预后较好[20]。另外，还有研究表明肝功能障碍并不是影响患者预后的独立危险因素[5]。因此，关于肝功能障碍对患者预后的影响还需要更全面、更深入地研究。
五、治疗
1．恢复血流动力学稳定：
血流动力学紊乱是脓毒症或感染性休克的中心环节，其机制涉及多个方面，而纠正血流动力学紊乱在脓毒症治疗中也是重中之重。因此，应密切监测血流动力学指标及各器官功能变化，早期恢复血流动力学稳定，恢复机体各器官的灌注。
2．抗菌药物的应用：
应尽早应用合适的抗菌药物，根据患者病史及发病特点以及原发感染灶来经验性应用抗菌药物，并根据疗效和药敏结果及时调整治疗方案。在应用抗菌药物的同时，也可通过清除或引流感染灶等措施控制感染。一些药物如氟喹诺酮类及大环内酯类等本身就可能引起肝功能损害，因此在应用时需特别注意。
3．糖皮质激素的应用：
糖皮质激素在脓毒症治疗中的应用已有较长历史。20世纪50年代的临床研究肯定了大剂量激素在脓毒症治疗中的疗效，但美国感染协会已于1992年基本否定了激素作为常规治疗方案在严重脓毒症患者中的应用。嗣后小剂量激素被认为可明显改善脓毒症患者预后而获得推荐。2008年，欧洲大规模的多中心临床试验(CORTICUS)报告却显示小剂量激素治疗并不能降低脓毒症患者的病死率[21]。最新的国际脓毒症与感染性休克管理指南指出如经充分的液体复苏以及血管活性药物治疗后，患者能够恢复血流动力学稳定，不建议使用静脉氢化可的松；如果无法达到血流动力学稳定，建议静脉应用氢化可的松(200 mg/d)[22]。
4．血糖的控制：
严重应激状况下所引起的机体能量和物质代谢紊乱等一系列病理生理改变，使脓毒症患者易于出现高血糖和胰岛素抵抗。高血糖对脓毒症患者的潜在危害涉及多方面，而胰岛素除了纠正脓毒症患者的高血糖，阻止高血糖造成的诸多不良后果外，其本身对改善患者预后也是有益的[23]，目前认为血糖控制目标为≤10 mmol/L[22]。
5．营养支持治疗：
脓毒症时肠道微生态失衡，G－杆菌过度生长，内毒素释放增加，加上肠黏膜的缺血缺氧，肠黏膜屏障受损，内毒素穿过肠黏膜入血。肠内营养能促进肠黏膜的增殖，促进胆囊收缩、胆汁排泄和胃肠蠕动，改善胆汁淤积，增加肝脏血流量，减轻低氧血症，保护肝脏网状内皮系统，有利于肝脏再生和功能恢复，防止肠道细菌/毒素易位[24]，目前普遍认为若胃肠功能允许，应尽早首选肠内营养[25]。
6．保肝药物的应用：
多烯磷脂酰胆碱(polyene phosphatidyl choline，PPC)可通过维持细胞膜的完整性而发挥保护肝细胞的作用，赵擎宇等[26]研究发现，预防性注射PPC能阻止内毒素引起的进行性炎症紊乱，减少肝脏ICAM-1的表达，减轻炎症反应，保护肝功能。另有研究显示在脓毒症合并肝损伤的治疗中联合应用异甘草酸镁和还原型谷胱甘肽，比单独应用还原型谷胱甘肽疗效更好[27]。而最新关于中药方面的研究表明茵陈蒿汤能显著改善脓毒症相关肝损伤患者的肝功能，提高肠内营养耐受性，降低腹内压和防止肠道菌群易位，且能降低患者的病死率和ICU住院时间[28]。目前指导保肝药物选择和应用的临床实践指南很少，常基于药物作用机制和临床经验选用。因此，还需要进一步的临床研究来指导保肝药的选择与应用。
7．N-乙酰半胱氨酸(NAC)：
NAC是人体内还原型谷胱甘肽的前体物质，在最早的临床实践中被作为一种祛痰剂使用。随着研究的不断深入，NAC被发现还具有清除自由基、抗氧化以及抗炎的作用。临床研究表明，NAC能够降低缺血性肝炎患者的氧化应激水平和炎症反应，从而对肝脏起到保护作用[29]。
8．其他：
应用肾脏替代治疗可净化血循环中的细菌产物和炎症介质，但迄今为止，没有足够的临床证据支持脓毒症时应用肾脏替代治疗[30]。然而，在脓毒症诱导的急性肾衰竭患者中，可应用肾脏替代治疗[31]。除肾脏替代治疗外还有体外人工肝支持，但目前没有临床对照研究证明其有效性和安全性，故不推荐应用。
目前，关于脓毒症肝损伤发生的高危因素的研究较多，最新研究认为高龄、酗酒、合并糖尿病、合并心功能不全是脓毒症发生肝损伤的高危因素[32]，通过对高危因素的研究，可以更好地预防脓毒症肝损伤，从而改善患者预后。另有研究显示，噻唑烷二酮类药物罗格列酮有抑制脓毒症大鼠炎症因子IL-12表达的作用，降低肝损害程度，减轻炎症反应，对脓毒症大鼠急性肝损伤有保护作用[33]，但该药是否可以应用于临床治疗脓毒症肝损伤，还有待进一步研究。
引用: 张书娟, 韩丽丽, 万献尧. 脓毒症肝损伤的特点 [J] . 中华医学杂志,2017,97 (23): 1828-1830.
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