8篇Gastroenterology/Gut | 香港中文大学于君等团队发现调控结直肠癌进展的新机理

iNature

N⁶-甲基腺苷 (m⁶A) 是最普遍的 RNA 修饰，被认为是结直肠癌 (CRC) 中重要的表观转录组学机制。该研究的目标是探索由甲基转移酶 3 (METTL3) 驱动的肿瘤内在 m⁶A 修饰是否以及如何决定 CRC 的免疫景观。

2022年6月11日，香港中文大学于君团队在Gastroenterology （IF=23）在线发表题为“METTL3 inhibits anti-tumor immunity by targeting m⁶A-BHLHE41-CXCL1/CXCR2 axis to promote colorectal cancer ”的研究论文，该研究证明了 CRC 细胞中 METTL3 的沉默减少了髓源性抑制细胞 (MDSC)的积累，以维持 CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞的活化和增殖，并最终抑制了 Apc^Min/+Mettl3^+/- 小鼠、CD34⁺ 人源化小鼠和同基因小鼠模型中的 CRC。从机制上讲，METTL3 激活了 m⁶A-BHLHE41-CXCL1 轴。METTL3 以 m⁶A 依赖性方式促进 BHLHE41 表达，随后诱导 CXCL1 转录以增强体外 MDSC 迁移。然而，在 BHLHE41 耗尽、CXCL1 蛋白或 CXCR2 抑制剂 SB265610 给药时，这种影响可以忽略不计，这表明 METTL3 通过 BHLHE41-CXCL1/CXCR2 促进 MDSC 迁移。一致地，抗 Gr1 抗体或 SB265610 对 MDSCs 的消耗阻止了 METTL3 在体内的肿瘤促进作用。重要的是，通过 METTL3-sgRNA 或特异性抑制剂靶向 METTL3 增强了抗 PD1 治疗的效果。

总之，该研究证明了 CRC 细胞中 METTL3 的沉默减少了 MDSC 的积累，以维持 CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞的活化和增殖，并最终抑制了 Apc^Min/+Mettl3^+/- 小鼠、CD34⁺ 人源化小鼠和同基因小鼠模型中的 CRC。

另外，2022年6月6日，香港中文大学于君团队在Gastroenterology（IF=23）在线发表题为“Uncovering 1,058 novel human enteric DNA viruses through deep long-read third-generation sequencing and their clinical impact ”的研究论文，该研究从人类粪便中提取了足够的病毒 DNA，用于超深度 PacBio 测序（>10μg）和 Illumina 测序（>1μg）。与以前的方案相比，提取的病毒 DNA 的平均量增加了 14 倍。该研究获得的 PacBio 长读长和 Illumina 短读长比以前的研究高 290 倍。该研究发现了 1,058 种新型人类肠道病毒。这些发现有助于临床诊断、当前的病毒参考基因组和未来的病毒组研究（点击阅读）。

2022年5月20日，香港中文大学于君团队在Gut（IF=23）在线发表题为“Squalene epoxidase drives cancer cell proliferation and promotes gut dysbiosis to accelerate colorectal carcinogenesis ”的研究论文，该研究发现SQLE mRNA 和蛋白质表达在 CRC 中上调 (p<0.01) 并预测 CRC 患者的不良生存率。SQLE 通过诱导细胞周期进程和抑制细胞凋亡来促进 CRC 细胞增殖。总之，该研究表明 SQLE 通过细胞内在效应和肠道微生物群代谢物轴的调节介导肿瘤发生。SQLE 代表 CRC 中的治疗靶点和预后标志物（点击阅读）。

2022年4月22日，香港中文大学于君，中山大学许丽霞及李晓星共同通讯在Gut（IF=23）在线发表题为“Mechanistic insight of SARS-CoV-2 infection using human hepatobiliary organoids  ”的研究论文，人类类器官被用来在细胞和分子水平上研究 SARS-CoV-2 感染及其诱导的肝损伤。该研究首先从 7 名肝癌患者的邻近正常组织中建立了 5 个肝脏类器官和 2 个胆道类器官。该研究检查了人类肝脏和胆道类器官对直接从一名中度 COVID-19 患者中分离出来的 SARS-CoV-2 的敏感性。在人类肝脏和胆道类器官的斑块区域中很容易检测到 SARS-CoV-2 刺突 (S) 糖蛋白的表达，但在未感染的对照中检测不到。在感染 SARS-CoV-2 后 24 小时，肝脏和胆道类器官中 SARS-CoV-2 的病毒载量显著增加，在肝脏类器官及胆道类器官中分别保持稳定 96 小时和 48 小时。同时，该研究发现活的 SARS-CoV-2 可以在裂解的类器官及其培养上清液中扩增，推断人类肝脏和胆道类器官对 SARS-CoV-2 易感并支持强大的病毒复制（点击阅读）。

2022年3月1日，香港中文大学于君团队在Gut（IF=23）在线发表题为“Squalene epoxidase drives cancer cell proliferation and promotes gut dysbiosis to accelerate colorectal carcinogenesis ”的研究论文，该研究发现SQLE mRNA 和蛋白质表达在 CRC 中上调 (p<0.01) 并预测 CRC 患者的生存率低。该研究表明 SQLE 通过细胞内在效应和肠道微生物群代谢物轴的调节介导肿瘤发生。SQLE 代表 CRC 中的治疗靶点和预后标志物（点击阅读）。

2021年8月3日，香港中文大学于君，Vincent Wai-Sun Wong及上海交通大学夏强共同通讯在Gut (IF=23)在线发表题为“Integrative metabolomic characterisation identifies altered portal vein serum metabolome contributing to human hepatocellular carcinoma ”的研究论文，该研究详细的代谢组学评估显示，HCC 患者和对照个体的血清、肝组织和粪便样本中存在明显的代谢物簇 (p<0.001)。血清、组织和粪便代谢物的综合代谢组分析揭示了 HCC 患者的代谢改变。在门静脉中，该研究确定了升高和耗尽的代谢物，表明它们可能在 HCC 发展中发挥作用（点击阅读）。

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