缺血性脑血管病与不宁腿综合征关系的研究进展
▲ 为防失联点击上方“离床医学”，再点击右上角的“···”，选择设为星标，文章每天自动推送
脑血管疾病是神经内科患者住院的主要原因，作为全球第二大死因及我国第一位致死原因，该病给家庭和社会造成了重大经济负担[1]。据我国流行病学调查研究显示，>70%的脑血管疾病为缺血性脑血管病(ischemic cerebrovascular disease，ICVD)[2]。睡眠障碍在人群中普遍存在，对人们的生活质量带来负面影响，严重时可导致患者抑郁和焦虑[3]。既往研究已证实阻塞性睡眠呼吸暂停是ICVD一个确定的独立危险因素[4]，而非呼吸暂停性睡眠障碍与ICVD之间的关系仍在进一步探索中。最新的美国心脏协会与美国卒中协会指南仍建议考虑将睡眠障碍筛查纳入预防复发性脑卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)的措施中[5]。
不宁腿综合征(restless legs syndrome，RLS)又称不安腿综合征、Ekbom综合征，是非呼吸性睡眠障碍中一种非罕见的感觉运动障碍性疾病，以夜间休息时出现不可抗拒的移动四肢的强烈冲动为特征，通常伴随腿部的不愉快感觉，需要依靠活动达到缓解，患者往往会出现严重的睡眠障碍，常因临床医师对该病缺乏警惕性而造成漏诊、误诊[6]。原发性RLS通常伴有家族史，而继发性RLS可与多种疾病相关，如缺铁、尿毒症、药物作用、妊娠、帕金森病及脑血管病[7]。
近年来，随着医疗领域的进步，人们对ICVD和RLS关系的研究不断深入。本文旨在通过回顾目前国内外ICVD与RLS关联的最新研究，以期为进一步研究二者的相互作用及病理生理机制，提高人们对RLS的认识，并为脑血管疾病的临床诊治及预后康复提供一些参考。
1 RLS对ICVD的影响
1.1 RLS可能增加ICVD发生的风险
Katsanos等[8]的一项荟萃分析显示，在校正了潜在混杂因素之后，RLS患者的高血压(P＝0.002)、糖尿病(P＝0.003)和高脂血症(P＝0.010)的患病率仍明显高于非RLS患者。Hein等[9]的一项研究也表明，"频繁的RLS"是难治性高血压(resistant hypertension，RHT)的潜在危险因子。虽然研究已经证实高血压、高血脂、糖尿病均为ICVD的危险因素[5]，但以上两项研究均并未直接提供RLS患者增加脑血管事件风险的依据。
我国学者李弥弥等[10]的一项横断面研究根据发病前是否出现RLS将407例首次确诊为脑梗死的患者分为两组，结果发现脑梗死前出现RLS患者的皮层下梗死(指基底节区、丘脑、放射冠等部位的梗死)的发生率也明显升高。一项基于尸检的研究发现，RLS患者的无症状缺血性脑血管病变伴运动皮层神经胶质增生发生率明显高于对照组，这些危险因素的增加证实了RLS与ICVD之间可能存在联系[11]。Gao等[12]将169 393例RLS患者按性别和年龄匹配为RLS治疗组和非治疗组，随访了3.4年后发现，接受治疗的RLS患者与未接受治疗的患者相比，未来患心脑血管疾病的风险更低，这进一步增加了RLS可能会导致心脑血管疾病的证据。此外，Bassetti等[13]的研究认为目前尚无足够的证据可以表明RLS患者卒中风险增加。
因此，RLS是否能增加脑血管疾病的风险依旧是个有争议的话题，因此期待未来更多大样本、前瞻性的纵向研究来阐明其中的关联。
1.2 RLS对ICVD的预后产生不良影响，治疗RLS有利于ICVD恢复
RLS还可能对ICVD患者的恢复产生影响。Boulos等[14]发现，卒中后RLS会使患者的生活质量下降，从而不利于ICVD的康复，这与其功能结局和抑郁症状无关。张力三等[15]采用美国国立卫生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评估患者的神经功能，发现合并RLS的ICVD患者较未合并RLS的ICVD患者的NIHSS减分值明显减少，并推测RLS所致抑郁和日间嗜睡在患者的神经功能康复速度下降中起到了一定作用。徐静红等[16]的研究表明，脑梗死继发RLS患者发病3个月时睡眠质量明显下降，神经功能恢复变差。Han等[17]也证实了ICVD患者的RLS与卒中后3个月的不良预后有关，产生不良预后的可能性是无RLS的ICVD患者的4.3倍。因此，这提示我们脑血管事件后及时进行RLS筛查和治疗可能有利于患者临床结局的良好发展。
有关RLS对ICVD的确切影响机制尚不明确，但有以下部分猜测：首先，有研究表明，焦虑、抑郁等负面情感是影响ICVD患者功能恢复的危险因素之一[18]。RLS患者容易出现夜间睡眠结构紊乱、白天嗜睡，进而逐渐出现焦虑和抑郁等心理障碍[19]，这可能是该病增加ICVD发病风险并影响患者康复能力的原因之一。另外，患有RLS可能会扰乱自身交感神经系统的稳定，进而提高罹患高血压和脑血管病的风险。在一项病例对照研究中，Janes等[20]发现，RLS患者的脑血管血流速度及平均内膜-中膜厚度与对照组相比显著增加，表明RLS可能是通过交感亢进和增强动脉粥样硬化来实现与脑血管损伤的联系。此外，Walters等[11]还提出，RLS患者的T细胞水平上调可能是脑微血管疾病或继发现象发展的易感因素。
2 ICVD对RLS的影响
2.1 ICVD使RLS患病率增加或原有病程加重
卒中相关RLS可以作为危险因素在明显卒中发病前出现，但更多的是在发病后不久出现。由于RLS的延迟发病可不被认为与卒中相关，或者可能发生在出院后而未能予以报告，因此会造成临床医师忽视二者之间的联系。据报道，卒中相关RLS约在卒中发病后0～3 d出现单侧或双侧肢体的不对称不适感，常发生在梗死病灶的对侧肢体，且更有可能累及手臂，临床特征不同于原发性RLS[21]。几乎90%的患者梗死后RLS症状可以通过多巴胺能治疗得到改善或解决，少则几天，多则3个月[22]。
虽然脑卒中相关RLS的诊断率较低，但它对患者的日常生活和功能结局影响显著。目前报道中RLS在脑卒中人群中的患病率普遍高于一般人群，并且发病之前即有RLS症状的患者往往在卒中发生后症状加重[15,23]。我国一项研究纳入376例急性脑梗死患者进行RLS评估，结果发现脑卒中后RLS的发生率为13.03%[24]。国外的一项荟萃分析显示，RLS在ICVD急性期和慢性期的总患病率分别为10.4%和13.7%[25]。而在Tuo等[26]的研究中，急性腔隙性脑梗死后RLS发生率仅为5.33%，考虑是由于纳入样本人群的标准不同造成结果低于其他研究。值得注意的是，在一项比较RHT患者与卒中患者继发RLS特征的研究中发现，RLS在前者中的患病率更高，且临床特点类似于原发性RLS而不同于卒中后RLS表现，鉴于高血压本身就是ICVD的危险因素，三者的关系值得进一步探讨[27]。
尽管国内外研究对卒中后RLS患病率说法不一，但均提示通过了解ICVD后RLS的患病率可以提高人们对于二者的认识，进而促进医务人员采取更及时有效的措施来改善患者生活质量。
研究显示，脑梗死的解剖部位在卒中相关RLS的发展中发挥着重要作用[23]。Gupta等[27]对346例脑卒中患者连续观察3年后发现，继发RLS的43例患者中，有36例(84%)是发生在皮层下的梗死，4例(9%)累及皮层区，2例(5%)累及小脑。刘艳婷等[28]研究认为，涉及脑桥和丘脑的急性单发性脑梗死可能是并发RLS的独立预测因素。杜艺彤等[7]的一项回顾性分析显示，继发RLS的常见梗死部位为基底节、脑桥和半卵圆中心，其中脑桥梗死病灶多分布在脑桥腹内侧面。Wu等[24]利用MRI来评估梗死部位，进一步证实了基底节区的尾状核体部和脑桥的急性梗死可能在卒中后RLS的发展中发挥重要作用，与以往研究结果不同的是，他们的研究还发现放射冠、基底节区的豆纹状体和丘脑与卒中后RLS无关。毕欣伟等[29]分析11例急性脑干梗死相关的RLS老年患者资料发现，梗死灶位于中脑和脑桥上部腹侧者更容易继发RLS。最近的一项针对脑干部位梗死的荟萃分析也表明，梗死最常见的部位是脑桥，较少见的是延髓，遗憾的是文章中并未涉及中脑[22]。另外，也有研究认为急性脑卒中患者的RLS与其卒中部位无关，但此观点有待进一步探讨[17]。
关于ICVD患者继发RLS的潜在病理生理学机制，目前仍未十分明确。李哲等[30]通过神经影像学分析，推测黑质纹状体和中脑边缘多巴胺能通路的异常是RLS的主要发生机制，而ICVD往往通过涉及这些区域的病变引起RLS的发生。Guo等[31]的一项动物模型利用靶向消融证实基底神经节-皮质脊髓束、小脑-红核-脊髓网络及下丘脑A11多巴胺能细胞群下行投射通路的中断将继发RLS样运动。一例脑桥旁梗死继发RLS病例的报告中认为，脑桥旁正中是锥体束穿过的区域，从而判断患者的下肢感觉运动功能异常与该区域的功能障碍有关[32]。然而，ICVD相关RLS的解剖学变异归根到底是源于神经网络环路的破坏还是由于特定核团损伤引起，值得进一步研究。此外，有研究猜测，ICVD患者先前存在的血管危险因素、卒中后焦虑和抑郁症状，以及活动能力下降引起生活方式改变也可能在RLS的发生中发挥作用[33]。
2.2 ICVD相关治疗药物对RLS产生影响
脑卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是脑血管病常见的严重后遗症之一，与较差的功能恢复和较低的生活质量相关，在脑卒中患者中的发生率较高，约占25%～50%[34]。有研究发现，接受抗精神病药和抗抑郁药物治疗的患者中有41%被发现患有RLS[35]。抗精神病药物如喹硫平、阿立哌唑等，以及抗抑郁药物尤其是三环类抗抑郁药(TCAs)或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)如米氮平、阿米替林、舍曲林和氟西汀等被用来治疗PSD的同时可能诱发或加重RLS，而安非他酮可能会减轻RLS症状[36,37,38,39]。国外的最新一篇文章报道使用抗抑郁药曲唑酮引起了RLS，停用后患者症状消失[40]。然而，Elrassas等[35]却认为曲唑酮与RLS的相关度较低。
总之，对PSD起治疗效果又在RLS的发生发展中起作用的药品繁多，目前仍在临床探索当中。因此，未来需要临床医师用药时对药物剂量或种类加强警惕性，期待能有一个系统的方案指导PSD患者的临床用药。
3 总结与展望
ICVD和RLS作为影响患病人群生活质量的两大疾病，二者之间存在显著关联。RLS在ICVD人群中的患病率高于普通人群，且RLS是否为ICVD的预测因子目前尚无充分证据。与RLS相关的脑梗死最常见的部位是脑桥和基底节，但其中的影响机制仍未十分明确。ICVD治疗相关抗抑郁药和抗精神病药对RLS产生影响较多。因此，未来相关领域的研究有必要进一步评估二者的潜在关联，从而更清晰地解释ICVD对RLS的影响以及RLS在ICVD发病和康复中的重要性，并为改善缺血性脑血管事件功能结局的治疗策略提供更多的理论依据。