特殊人群肺血栓栓塞的诊治
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肺血栓栓塞是急性肺栓塞中最常见的类型，它缺乏特异的临床表现，一般辅助检查方法难以快速明确诊断。CT肺动脉造影是目前首选的检查方法，但针对特殊人群(高龄、妊娠、肾功能不全、恶性肿瘤)在选择检查和治疗方法时存在限制。所以，对于这几类特殊人群，临床上需要寻找更多合适的方法来协助诊断、指导治疗。本文针对特殊疑似肺血栓栓塞患者的诊治作一综述。
肺血栓栓塞(pulmonary thromboembolism，PTE)是来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致的疾病。近十多年来，PTE发病率呈增高趋势，该病致死率高，是继心肌梗死和中风后的全球第三大急性心血管综合征，随着诊治方法的不断改进，PTE的病死率在逐渐下降[1]。既往肺动脉血管造影检查是PTE的诊断金标准，但其有创性和严重并发症限制了临床应用。CT肺动脉造影(CTPA)是目前诊断PTE的首选检查方法，它不仅能直观地显示肺动脉的阻塞情况，还可以评估PTE的严重程度、指导临床诊疗、评估预后，同时可发现其他潜在疾病，改善预后[1,2,3]。但在特殊人群中，肺栓塞高风险患者CTPA、血浆D-二聚体检查存在限制，需根据不同人群选择D-二聚体临界值、诊断算法，需考虑辐射暴露和剂量问题[1,4,5,6,7,8]。通气灌注扫描(ventilation/perfusion scan，V/Q)是对不宜行CTPA检查的特殊疑似PTE患者检查方法的有利补充，尤其是妊娠和严重肾功能不全的疑似患者[1,7,9,10]。磁共振血管造影(MRA)避免了辐射暴露，对特殊人群PTE的诊断有很大应用前景。有回顾性研究结果显示MRA与CTPA相比，二者的诊断准确性差异无统计学意义，行MRA检查的患者6个月内出血、血栓栓塞、死亡等不良事件的发生率更低，但从大规模研究数据看，其诊断敏感度及诊断结果、胎儿安全方面仍需强有力的研究数据支持[1,11,12,13]。本文对高龄、妊娠、肾功能不全以及肿瘤这几类特殊人群的PTE诊治作一综述，为临床医师提供一定参考。
1 诊断
1.1 高龄人群
年龄>80岁的老年人静脉血栓的发病率是50岁年龄人群的8倍，老年人作为肺栓塞发病的高危人群，在人群中发病率和病死率均最高，且随年龄的增长呈增加趋势[14,15,16]。因此，对老年疑似PTE患者需及时明确诊断，制定相应治疗方案。行CTPA检查存在并发造影剂肾病(contrast media induced nephropathy，CIN)风险。有研究发现年龄>85岁的患者行CTPA检查CIN发生率较低，有助于积极处理肺栓子，同时还可发现并存的其他疾病，指导临床决策，改善预后[3]。Nagel等[17]发现疑似肺栓塞的简化诊断方法与临床实践兼容且适用于所有年龄组，在疑似PTE患者中能安全排外PTE。Kearon等[4]的研究也表明满足临床前测试概率低且D-二聚体水平在500~999 μg/L时可排外PTE低风险疑似患者。通过减少不必要的影像学检查降低潜在的相关风险。全球血栓负担横断面研究数据显示，人们对PTE和深静脉血栓形成的公众意识低，发病率和病死率在发展中国家呈增加趋势[14]。随着人均寿命的提高，老年人比重上升，高龄疑似PTE患者的诊治将是我们面临的一大问题。
1.2 妊娠人群
PTE是造成孕产妇死亡的主要原因，妊娠固有的生理改变使妊娠人群血栓形成风险增加。妊娠期水肿、呼吸困难等与PTE临床表现相似，作为PTE诊断金标准的CTPA因安全和诊断准确性在妊娠妇女PTE的诊断中应用受限。有研究表明PTE的简化诊断方法适用于妊娠妇女，能安全有效地排外PTE[18]，且在妊娠前3个月效果最佳，可使32%~65%的疑似患者避免行CTPA检查从而避免造影剂暴露[5]。目前随着妊娠疑似PTE患者行CTPA数量的增加，减少辐射剂量暴露方面也在不断改进[6]。Mitchell等[19]的研究发现，对必须行CTPA检查的疑似患者，通过降低电压可在保证图像质量的同时降低孕产妇乳房剂量。CTPA与V/Q的母婴暴露剂量均远低于安全低限，排除PTE准确性差异无统计学意义[9]；但低剂量灌注扫描与CTPA相比乳腺的造影剂暴露更低，对妊娠人群来说相对更安全，因此可首选低剂量灌注扫描[10]。Palm等[20]也建议对孕妇、年轻患者以及对含碘造影剂有禁忌证的疑似患者行V/Q检查，或在足够专业的中心进行磁共振成像。但目前磁共振成像对胎儿的长期预后不确定且缺乏针对妊娠人群方面大量研究支持。通过结合临床概率评估、D-二聚体检测、双下肢压缩超声检查、CTPA及V/Q扫描的诊断排除策略能有效排除妊娠PTE[21]。针对妊娠的PTE疑似患者，若能通过非影像学检查排除PTE便可使胎儿及母体避免辐射暴露，若不能排外则行低剂量CTPA或肺V/Q明确诊断，MRA检查在妊娠疑似PTE人群中存在潜在诊断价值，但尚缺乏有关胎儿安全方面的研究证据支持。
1.3 肾功能不全人群
CIN是指在没有其他原因的情况下使用碘化造影剂后肾功能的急性恶化，与所用造影剂的量以及患者的基线肾脏功能有关，是医院获得性肾功能不全的主要原因之一。PTE患者行CTPA后造影剂肾损伤的发生率比预期水平高，所致的CIN的进展与后期发生严重肾衰竭和死亡的风险增加相关[22]。慢性肾脏病晚期的患者接受造影剂相关检查，其CIN的风险显著增加，且与患者的长期和短期死亡率均密切相关[23]，对不同肾功能基础的疑似患者在进行与造影剂相关检查时应有合适的造影剂阈值。既往有研究发现肾功能不全疑似患者行低剂量或低剂量模型重建CTPA可保证获得高质量图像的同时显著降低造影剂剂量[24]，可通过减少造影剂总剂量降低CIN风险。低剂量CTPA检查对疑似PTE患者可在一定程度上减少对肾脏的损伤，但不可完全避免。第三代双能CT通过优化造影剂方案可在降低总碘剂量时不降低诊断准确性，在行CTPA检查后3个月的肌酐随访中，优化的双能CT方案检查组肌酐显著低于标准CTPA组，与基线值相比差异无统计学意义，但该方案会增加患者辐射暴露，因此在选择双能CT降低总碘量时应权衡获益与暴露的风险[7]。针对肾功能不全、血流动力学不稳定以及难以运送的不稳定疑似患者，便携式V/Q扫描能及时帮助临床医师决定是否开始抗凝治疗[25]。Pressacco等[12]使用具有血池特性的造影剂行磁共振血管动静脉联合造影与CTPA联合下肢超声标准检查进行对比，发现前者有很高的特异度和敏感度，同时可避免造影剂对患者肾功能的进一步损伤，有替代CTPA的潜力。Salehi Ravesh等[13]的研究发现放射状静态间隔选择MRA与笛卡尔平衡稳态自由进动MRA相比，前者避免了造影剂对肾脏的损伤，是一种可靠又安全的非造影剂血管造影检查，可作为CTPA、MRA的替代技术诊断急性肺栓塞，具有广阔的临床前景。因此，对基础存在肾功能不全或其他肾脏疾病的患者选择行CTPA检查时应充分考虑CIN风险，V/Q及MRA类检查在该类人群中更有优势。
1.4 肿瘤人群
肿瘤患者作为肺栓塞的高风险人群之一，发生静脉血栓栓塞是非癌症患者的6倍，是该人群死亡的第二大原因[1,26]；肿瘤肺转移或肺部原发肿瘤的胸痛、咯血、呼吸困难等临床表现与PTE的临床症状相似，该人群是否发生肺栓塞受肿瘤类型、分期、放化疗、复发及合并疾病的影响[27,28]。研究发现根据不同肿瘤及分期调整D-二聚体阈值可提高其特异度，调整阈值后的D-二聚体水平与血栓风险增加相关，且D-二聚体异常升高与血栓复发显著相关[29,30]，可根据癌症类型及年龄调整后D-二聚体阈值，限制不必要的影像学检查[8]。目前针对这类人群没有明确的诊断算法得到验证，因此仍需要其他辅助手段协助明确诊断。林茂煌等[31]的研究发现将D-聚体与临床评分联合可提高其对肺栓塞的阴性排除诊断价值。也有研究发现D-二聚体与同型半胱氨酸联合预测血栓形成的阳性率是D-二聚体或同型半胱氨酸单项预测的7倍，在恶性肿瘤患者中有明确的早期预测血栓形成价值[32]。肿瘤患者通常一般情况差且可能合并多器官功能损伤而不适宜行CTPA检查，因此对不同肿瘤类型确定不同的D-二聚体诊断阈值、与临床评分和其他检验指标相结合的方法可在这类人群的PTE诊断中进行推广。辐射负担是肿瘤患者行CTPA检查存在的问题之一，而且肿瘤患者通常在肺动脉内对比度差的静脉期成像，存在漏诊可能，针对该情况Foti等[33]对标准CTPA与静脉相双能CT进行了前瞻性的研究，研究结果显示后者诊断PTE的敏感度和特异度分别为90%和100%，可作为肿瘤疑似PTE患者的一种准确成像工具。
2 治疗
特殊人群PTE的治疗与普通人群相比有其特殊性，年龄>75岁、活动性癌症、肾功能不全患者抗凝治疗在第1个月大出血风险较高[34]。老年患者华法林的抗凝初始剂量<5 mg[35]，老年患者肾功能会随年龄增大而减低，在该类人群中应考虑药物代谢问题。在妊娠患者中，维生素K拮抗剂、新型口服药能通过胎盘，有胎儿出血、致畸风险；普通肝素在孕期使用是安全的，但与低分子肝素相比，后者在可预测的药代动力学和风险特征方面更有优势，是妊娠期间首选抗凝药[36]。但尚无依据体质量调整剂量后对患者获益和风险的可靠数据；如对低分子肝素过敏或发生不良反应，可考虑使用磺达肝素，但其可小部分经过胎盘且目前尚无可靠数据支持。妊娠是血栓形成的危险因素，抗凝治疗在危险因素解除后可视具体情况停止，建议在分娩后抗凝>6周，最短总抗凝治疗时间至少3个月[1]。肾功能不全患者使用低分子肝素、磺达肝素时要考虑药物蓄积问题。在Ⅲ期静脉血栓栓塞症的试验发现轻中度肾功能不全患者中新型口服抗凝药无明显剂量降低，且与低分子肝素联合维生素K拮抗剂相比，前者预防有症状或致命静脉血栓栓塞症复发以及大出血率显著降低[37]。新型口服抗凝药在癌症患者中能显著降低静脉血栓栓塞症复发风险，但其出血并发症不乐观[38,39]；低分子肝素可在没有增加出血风险情况下显著降低静脉血栓栓塞症复发率[40]。癌症患者静脉血栓栓塞症复发风险高，且复发原因不能去除，因此建议癌症患者发生血栓栓塞事件后终身抗凝治疗[1]。
3 小结
综上所述，特殊人群本身可存在的临床表现与PTE重叠，使临床评分、D-二聚体诊断准确性下降，CTPA在特殊人群中临床使用也受限，使明确PTE诊断更加困难。针对特殊人群对CTPA剂量及电压等方面的改进已有研究，但临床使用仍不广泛；V/Q扫描及MRA在特殊人群中更有优势；无造影剂的MRA针对特殊人群是一个佳音，但仍需大样本、多中心的研究证据支持。临床医师应充分考虑不同患者的个体差异，严格权衡对患者的获益与风险，选择合适的检查和治疗方法，尽量降低患者在诊治过程中的潜在风险和不必要的经济负担。
引用: 罗文杰, 雷雯, 侬会秘, 等. 特殊人群肺血栓栓塞的诊治研究进展 [J] . 国际呼吸杂志, 2021, 41(24) : 1910-1914.