成人重症相关血栓性微血管病的病理生理改变与诊断和治疗进展
血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）是一组高度异质性，急、重性临床病理综合征，常伴有全身性微血管血栓及神经系统、肾脏等急性器官功能衰竭[1]。TMA主要临床特征为微血管病性溶血性贫血（microangiopathic hemolytic anemia，MAHA）、血小板减少和终末器官缺血性损伤[2]。同时TMA具有起病急、病情凶险、病死率高的特点，重症患者通常需要入住重症监护病房（ICU）进行器官功能支持治疗[3,4]。
据报道，TMA患者如不进行治疗，95%以上的患者将会死亡[4]。目前血浆置换（plasma exchange，PE）和免疫调节治疗是TMA的主要治疗方法，但该治疗方法并不适用于每一种TMA[5]。由于TMA的病因、发病机制复杂，多种TMA的病理特征和临床表现相似，阻碍了临床上对TMA的鉴别诊断和治疗，特别是对于病情复杂的ICU患者[6]。因此，早期快速评估和鉴别诊断TMA，并给予适时有效的治疗是改善患者预后的关键。现就成人重症相关TMA的病理生理改变、诊断与鉴别诊断及治疗进行综述。
1 重症相关TMA及其病理生理机制改变
TMA包含很多种疾病类型，其中最主要的是血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）、溶血尿毒综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）和非典型HUS（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS），在成人中又以TTP和aHUS多见[7,8]。近些年关于TMA的分类有很多，随着人们对TMA发病机制的了解，TMA的分类在不断完善，戴艳玲等[9]将TMA分为典型HUS 〔志贺毒素相关HUS（shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome，STEC-HUS）〕、aHUS、遗传性TTP、获得性TTP（acquired TTP，aTTP）和其他因素所致TMA。而最近Abou-Ismail等[1]将TMA分为TTP、典型HUS（STEC-HUS）、补体相关HUS、移植相关TMA、药物诱导TMA（drug induced thrombotic microangiopathy，DITMA）及弥散性血管内凝血（DIC）、感染等其他因素诱发的TMA，其中TTP又分为先天性TTP（congenital TTP，cTTP）和aTTP。事实上，在ICU除上述TTP、典型HUS、aHUS及各种原发病、药物等因素诱发的TMA外，对于妊娠和产后重症患者，还需警惕先兆性子痫和HELLP综合征（溶血、肝酶升高、血小板减少）[10]。
1.1 TTP：
TTP是一种相对罕见的全身性TMA，其特征是血小板减少、MAHA和神经功能障碍；其他常见受累器官包括心脏、肠系膜缺血、肾脏等[11]。TTP的临床典型特征为血小板减少、MAHA、神经精神异常、发热及肾脏损害"五联征"，但并非所有患者都表现为"五联征"。据报道，TTP患者发生肾损伤的概率远低于HUS，约为50%[12]。
TTP分为cTTP和aTTP，其中aTTP是成人中常见的TTP形式。cTTP又称为遗传性TTP，是由纯合子或复合杂合子ADAMTS13等位基因突变引起的，导致金属蛋白酶ADAMTS13活性严重下降（<10%）。aTTP又称为免疫性TTP，该类患者体内存在ADAMTS13自身抗体，致使ADAMTS13活性严重下降至<10%[13]。ADAMTS13活性的严重缺乏是TTP发生的主要机制，ADAMTS13具有切割血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）的功能，ADAMTS13活性严重降低导致vWF多聚体形成并积聚于血浆，进而促进血小板黏附和聚集，消耗血小板，形成血栓[14]。
1.2 HUS：
HUS是一种以血小板减少、MAHA和肾功能损害"三联征"为特征的TMA，目前常见以出血性大肠杆菌感染引起的STEC-HUS（又称典型HUS）和补体介导型HUS（又称aHUS）[15]。其中STEC-HUS约占HUS的90%，多伴有腹泻症状，在儿童中发病率高；而aHUS多无腹泻症状，在成人中多见[16]。
STEC-HUS的发生主要是由于出血性大肠杆菌感染人体产生志贺毒素，引发血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）表达量下降，补体活性增加并形成膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC），前炎症因子产量增加，内皮细胞损伤并活化导致促凝血的内皮形成。这些改变损伤了ADAMTS13对vWF的剪切功能，增加了血小板黏附活性和聚集，而血小板与白细胞黏附聚集导致单核细胞中性粒细胞活化释放组织因子，从而加剧微血管血栓的形成[17]。
aHUS主要是由可替换补体通路失调而引发。正常情况下，C3和C5补体通路可由TM、膜辅因子蛋白（membrane cofactor protein，MCP）、补体因子H（complement factor H，CFH）、补体因子I（complement factor I，CFI）等补体调节因子调控；当补体C3基因突变或补体调节因子基因缺陷时，补体调节通路失常，致使C3a、C5a增多，二者作为过敏毒素激活白细胞和血小板从而释放组织因子，同时C5b可作用于MAC增加MAC产量导致内皮细胞损伤，进而造成微血管血栓的形成[8,18]。在aHUS中除遗传性原因导致的补体含量改变外，还有CFH自身抗体引发的获得性补体通路失控，以及由妊娠、药物、感染和合并症等多种原因导致的继发性HUS[16]。
1.3 妊娠相关TMA：
妊娠期是发生TMA的高危时期，其中以先兆性子痫/HELLP综合征最为多见，其次是TTP，而aHUS相对少见[19]。先兆性子痫/HELLP综合征是妊娠期高血压疾病的严重并发症，以溶血、肝酶升高和血小板减少为特点，但由于临床症状不典型，表现多样化，常与TTP和aHUS混淆。然而错误的诊断和延误治疗常危及孕妇及胎儿的生命[10]。
HELLP综合征的病理生理改变为由胎盘衍生的可溶性血管内皮生长因子-1（soluble fms-like tyrosine kinase 1，sFlt1）与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和胎盘生长因子（placental growth factor，PIGF）结合阻碍其与内皮细胞受体结合，内皮细胞VEGF信号通路阻断，肾小球血管内皮细胞增生导致高血压和蛋白尿产生[20]。此外，可替换补体通路失调以及系统或局部炎症反应也是HELLP综合征的病理生理特点[21]。
1.4 DITMA：
DITMA是由某些药物引起的TMA，占所有TMA病例的10%~13%[22,23]。DITMA相较于TTP和HUS更为少见，但可能涉及TMA致病的药物清单正在迅速增加。目前TMA致病的药物大体分为免疫相关和非免疫相关两大类[1]。免疫相关的代表药物有阿达木单抗、莫罗单抗（muromonab-CD3，OKT3）等免疫抑制剂类药物，奎宁、万古霉素等抗菌类药物，以及吉西他滨等抗肿瘤药物。该类药物所引发的TMA主要是由于血小板或其他细胞的药物依赖性抗体依赖于药物的存在或代谢，在药物作用下诱发TMA[1,24]。非免疫相关的药物主要包括钙调神经磷酸酶抑制剂等免疫抑制剂，丝裂霉素、贝伐单抗等抗肿瘤药物，艾米珠单抗、注射用丙种球蛋白等其他药物。该类药物主要是药物自身毒性影响或可直接导致内皮细胞功能损伤，诱导血小板聚集或过量活化补体蛋白、凝血因子等而诱发TMA[1,25]。
1.5 感染、合并症相关TMA：
感染相关TMA除产志贺毒素大肠杆菌感染诱发的STEC-HUS和肺炎链球菌感染引发的HUS（Streptococcus pneumoniae-associated hemolytic uremic syndrome，SP-HUS）等细菌感染诱发外，人类免疫缺陷病毒（HIV）等病毒感染也会引发TMA[26]。有报道显示，新型冠状病毒（新冠病毒）感染也会引发aHUS或补体介导的TMA[27]。新冠病毒感染相关TMA的特点为血小板减少、溶血性贫血和急性肾损伤等器官损伤。目前病毒感染诱发TMA的病理生理学机制尚不清楚，有研究显示新冠病毒感染可引发内皮细胞损伤，破坏血管内皮的完整性，导致VEGF等因子释放，进而激活凝血级联反应，促进血栓形成[28]。同时可替换补体通路失调或许也可促进新冠病毒感染相关TMA的发生[27,29]。
除以上描述的几种TMA外，脓毒症、DIC、恶性高血压、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、器官移植、糖尿病等基础疾病也可引发TMA[30,31,32,33]。
2 重症TMA的诊断与鉴别诊断
TMA发病率较低，但在重症患者中致死率高，各种TMA临床表现重叠并且病理生理学改变与DIC等疾病临床表现相似，因此，鉴别诊断是TMA治疗的难点。
TTP多见于成人患者，通常伴有头痛、精神错乱等神经系统异常症状，"五联征"为其典型症状，但临床上典型的"五联征"患者很少。目前ADAMTS13活性<10%是TTP诊断的"金标准"，TTP确诊后可通过ADAMTS13自身抗体试验鉴别cTTP和aTTP。
STEC-HUS和SP-HUS通常多发于儿童[34]。aHUS在成人中多见且一般无腹泻症状，凝血功能指标正常，多由感染、妊娠、基础疾病等诱因触发[16]。与TTP比较，HUS患者血小板减少程度较轻但肾功能受损更重。HUS与TTP的鉴别诊断在于ADAMTS13活性水平，与DIC的鉴别诊断在于凝血功能是否异常。
此外，妊娠期患者如有血小板减少和MAHA发生，还应密切注意患者的肝酶指标，并注意与急性妊娠脂肪肝和自身免疫溶血性贫血相鉴别。
总之，对于具有血小板减少和MAHA共同表现的TMA危重症患者，应密切排查患者是否伴有高血压、DIC、妊娠、移植等病史以及有无易导致TMA的药物用药史。对患者开展神经系统症状、肾功能损伤、有无发热、腹泻等体格检查，并结合血尿常规、肝肾功能检查、感染筛查、Coombs试验、血涂片等实验室检查结果，必要时进一步开展ADAMTS13活性及抗体检测，血浆补体含量测定、基因突变筛查等特殊检查，综合以上信息分析鉴别诊断各类TMA。危重症患者TMA鉴别诊断思路参考图1。
3 重症TMA的治疗
TMA病情进展快速，重症TMA致死率高，据统计，TMA若不及时治疗，病死率高达90%[4]。成人非妊娠重症患者一旦疑似发生TMA，在无其他有力证据证明存在其他病因情况下，首要考虑TTP并及时给予PE治疗[5]。
3.1 TTP治疗：
PE是aTTP的首选治疗方法，可以有效去除ADAMTS13自身抗体和vWF多聚体并增加患者血浆中ADAMTS13的活性[35]。急性期aTTP，通常采用冰冻血浆进行PE直到血小板计数恢复正常后2 d[36]。糖皮质激素的使用可抑制ADAMTS13自身抗体的产生，通常会在PE基础上加用口服泼尼松龙或静脉注射甲泼尼龙[5]。对于难治性TTP患者，可考虑在PE基础上加用利妥昔单抗（rituximab）或卡普拉珠单抗（caplacizumab）治疗，并密切监测ADAMTS13活性。利妥昔单抗是一种针对B淋巴细胞CD20抗原的单克隆抗体；而卡普拉珠单抗是一种抗vWF纳米抗体，可减少大型vWF多聚体与血小板之间的黏附[36]。有研究显示，卡普拉珠单抗可缩短血小板计数恢复正常的时间并可降低TTP复发率，但价格昂贵[37,38]。此外，长春新碱、硫唑嘌吟、环孢素等药物也可用于难治性TTP，但对于难治性TTP，排查TTP发病诱因，治疗原发病等去除诱因也是治疗成功的关键。缓解期aTTP患者仍需监测ADAMTS13活性，并根据病情调整用药。
cTTP患者的治疗不依赖于PE和激素等免疫抑制治疗，主要考虑ADAMTS13缺乏替代治疗。定期的冰冻血浆输注是目前针对cTTP急性发作和预防症状复发的标准化管理策略[1]。此外，目前正在进行临床试验的重组ADAMTS13药物，或可避免因输注带来的过敏反应、输血相关循环超负荷等不良反应[1,5]。
3.2 HUS治疗：
HUS的治疗与TTP有所不同，支持治疗是HUS的首选治疗方案，特别是典型HUS。STEC-HUS的治疗主要包括扩容、降压和肾脏替代治疗等支持性治疗；PE治疗和抗补体治疗的疗效尚不明确；而抗菌药物治疗STEC-HUS仍然存在争议，有报道显示，抗菌药物暴露或可加重患者病情[16]。SP-HUS的治疗主要包括支持性治疗和细菌抗感染治疗，危重症患者可考虑PE治疗[16,39]。
aHUS与典型HUS相比在成人重症中多见。PE和血浆输注是aHUS的标准治疗方法，是补体抑制剂发展之前aHUS治疗的主要方法，也是目前唯一可替代补体抑制剂治疗的方法，但治疗效果存在争议且有些aHUS患者不适合开展PE治疗[8,16]。抗补体治疗是目前aHUS的主要治疗方法，其中依库珠单抗（eculizumab）是aHUS治疗的一线补体抑制剂[40]。依库珠单抗是一种针对补体蛋白C5的重组人源化单克隆抗体，可防止C5裂解成C5a和C5b[41]。研究显示，依库珠单抗可显著降低aHUS进展为终末期肾病的百分比[40]。同时接受依库珠单抗治疗的患者特别容易受细菌感染，因此该类患者在接受依库珠单抗治疗的同时应予以预防性抗菌药物治疗或接种脑膜炎球菌疫苗[41]。雷夫利珠单抗（ravulizumab）是在依库珠单抗基础上改造的首款长效C5补体抑制剂，与依库珠单抗作用相同但半衰期为后者的4~5倍，用药间隔长达8周，是目前国际批准用于治疗aHUS的第2种补体抑制剂[42]。对于难治性aHUS患者，可开展PE结合免疫抑制剂治疗。对于重症aHUS患者，尽快排查引发aHUS的病因，治疗原发病去除诱因是有效控制aHUS患者病情进展的关键。
3.3 妊娠相关TMA的治疗：
结合胎儿发育情况，先兆性子痫/HELLP综合征的治疗方法一般为紧急分娩，如果在分娩后48~72 h血小板计数和乳酸脱氢酶等指标未恢复，可用PE治疗[19]。对于不适于分娩的患者可考虑使用依库珠单抗进行抗体阻断治疗[43]。对于妊娠TTP，若胎儿发育足够成熟，建议终止妊娠；若胎儿发育不足，应开始PE治疗；如存在ADAMTS13自身抗体，建议使用糖皮质激素类免疫抑制药物[19]。对于妊娠期发生cTTP和aHUS，紧急分娩也是首要考虑因素，除此之外，其治疗方法可参照cTTP和aHUS的治疗方法，但妊娠期发生aHUS的概率较先兆性子痫/HELLP综合征和TTP的发生概率要低。
4 结语
TMA发病相对少见，但病理生理机制复杂，临床表征与脓毒症、DIC等重症患者极为相似，因此在重症患者中的鉴别诊断更加困难。且TMA病情进展凶猛，致死率高，及早给予相关治疗可有效提高患者预后。临床医师应在危重症患者出现血小板减少和MAHA时，及时开启PE治疗，并开展相应实验室检查，排查患者病史、用药史进行临床评估，积极收集TMA鉴别诊断证据，并根据鉴别诊断治疗原发病和及时调整TMA的治疗策略。
引用: 许华, 王勇强, 高红梅. 成人重症相关血栓性微血管病的病理生理改变与诊断和治疗进展 [J] . 中华危重病急救医学, 2023, 35(12) : 1335-1339.