内毒素休克病理生理

什么是内毒素？

内毒素是包在革兰氏阴性细菌外膜中的脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）。它们代表了制药和医疗设备企业而言最重要的热原。内毒素之所以重要，是因为它们在环境中无处不在，热稳定好且不可以过滤去除。重要的是，它们极易热解。内毒素刺激单核细胞和巨噬细胞分泌一系列炎症细胞因子，包括肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor，TNFα）、白介素（IL）-1族、IL-6、IL-8、IL-10族、IL-12族、IL-15族和转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGFβ）。

通常，LPS具有三个结构组件。脂质A、LPS疏水部分、亲水性杂多糖核心区域和O型特异性寡糖区域，他们在血清型中因菌株而异。核心区域的第一个糖（3-脱氧-D-甘露糖辛酸或KDO）连接到6'位置，并将核心多糖连接到脂质A。LPS的所有生物活性都存在于脂质中一个区域。

脂质A具有一个在位置1'和4'处带有磷酰基的β二葡萄糖胺主链。对于大肠杆菌和革兰氏阴性细菌肠杆菌科的其他成员，此主链在2、3、2'和3'位置被β-羟基肉豆蔻酸酯酰化。仲酰基分别在2'和3'位置被月桂酸酯和肉豆蔻酸酯化。这里描述的脂质A结构是经典结构，并且是天然免疫应答最强大的激活剂之一。

并非所有革兰氏阴性生物都产生激活先天免疫应答的脂质A结构。活化取决于磷酰基的存在，酰基链的数量和酰基链的长度。来自幽门螺杆菌，鼠疫耶尔森氏菌和土拉弗朗西斯菌的LPS具有致病性，但是它们的LPS结构很难被Toll样受体（TLR4）识别，因此可以逃避宿主检测。即使在肠杆菌科家族中，经典的LPS体系结构也会发生变化。在低镁和低pH的条件下，发生棕榈酸酯添加和糖脂A磷酸基团与阳离子糖或磷酸乙醇胺的修饰。在高铁、铝和钙的环境中也会发生改性。来自所有革兰氏阴性细菌的LPS不断进行修饰或重塑。脂质A的重塑取决于环境条件，并主要通过PhoP-PhoQ和PmrA-PmrB两组分调节系统进行控制。

革兰氏阴性细菌的外膜高度不对称，内部小叶中含有甘油磷脂，而暴露于细胞表面的LPS则含有LPS。它用作渗透屏障。大多数营养物质通过称为孔蛋白的外膜蛋白（OMP）家族穿过此屏障。外膜的变化会影响其完整性、流动性和渗透性。LPS和外膜成分的重塑代表了一种协调的生存方式。外膜囊泡（OMV）具有革兰氏阴性细菌分泌过程，可促进外膜的重塑。

外膜囊泡是由革兰氏阴性细菌普遍产生的纳米颗粒。它们的直径范围为20–250nm，并且包含不再需要的或对生存有害的蛋白质、脂质、LPS和其他生物活性物质。它们通常具有与精心制作OMV的细菌外膜相似的成分。OMV产生是细菌的应激反应，对于养分获取、生物膜发育、水平遗传交换以及复杂微生物群落中发生的其他种间相互作用具有重要作用。这些区经常处于温度和营养压力之下。这些微生物群落的内毒素无法在实验室中产生，因为存在季节性和其他本地因素，这些因素赋予了当地特色。这些微生物种群存在于所有制药操作中。