重症监护室中的房颤

摘要

心房颤动（AF）是重症监护室中最常见的心律失常。陈旧性AF在患有慢性病且危重症发病风险较高的老年患者中普遍存在，危重症期间的心房重塑和致心律失常性触发可导致新发房颤。新发房颤以有效心房收缩消失和快速心室率为特点，从而导致心排血量下降和血流动力学损伤。因此，新发房颤既是疾病严重程度的标志，也可能是产生不良结局的因素---类似于在危重疾病期间其他的器官功能障碍。在危重病期间，评估新发房颤的即时血液动力学效应是快速临床评估的重要组成部分，旨在识别需要紧急直流电复律的患者，治疗可逆性的诱发因素以及辨别可能受益于药物控制频率或节律的患者。

除了急性血流动力学效应外，危重病期间新发AF增加短期和长期卒中、心力衰竭以及死亡风险，出院后1年内AF复发率约50%。在缺乏强有力证据的情况下，在危重病中对于新发AF治疗策略的选择存在很大的差异。为此，基于现有证据我们在重症患者中对新发AF的急性期和长期评估及管理策略进行了阐述，并提出未来的研究途径，以填补重症房颤患者管理方面的巨大知识空白。

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前言

AF是最常见的持续性心律失常，人的一生有25％的发生风险，与心力衰竭，脑卒中和死亡相关。作为老龄化的并发症，在进入重症监护室（ICU）之前患者患有AF是很常见的。新发AF作为危重症常见的并发症，也被ICU医生所熟知。因此，临床中可能近1/3的重症患者有陈旧或新发AF。在本篇综述中，我们特别考虑到危重病期间新发房颤的危险因素、病理生理学、治疗和结局，讨论了重症患者AF的临床影响和以证据为基础的治疗方法。

重症期间新发房颤：危险因素和机制

重症期间新发AF的机制还不透彻。为了更好地掌握AF在危重症发病中的作用机制和危险因素，我们首先回顾在一般环境下房颤发生机制的研究现状。

持续性房颤被认为是通过两个过程发生的：1）致心律失常性心房基物的形成是房颤发展的土壤，2）通过致心律失常触发启动房颤的“种子”。心房重构成变为致心律失常基物最常见的原因是心房纤维化的发展。慢性心力衰竭、高血压、瓣膜病和心肌梗塞导致可以造成心房纤维化的物质产生增多，包括多种常见炎症、肾素---血管紧张素系统激活以及活性氧产生。除了心房纤维化外，持续性心动过速可能导致电重构，从而通过影响钙离子通道的处理和表达导致影响房颤发生的心房基物形成。房颤最初可能是多种触发因素通过干扰正常电传导产生的，如低钾血症、低镁血症、血容量不足、副交感神经和交感神经活性改变，这些因素导致心房病灶发展为异常自律性、自我维持动作电位或折返回路。如果在没有致心律失常基物的情况下出现致心律失常性触发，房颤通常是短暂的可自行终止。虽然危重病引起的心房颤动也可能伴随着敏感性心房基物和触发事件的结合，但是导致致心律失常基物的具体因素和特定触发点可能不同于一般环境中获得性AF。在一般环境中传统的危险因素（如结构和心脏瓣膜病）可能和房颤有关，但与重症期间的房颤并不完全契合。相反，新出现的证据表明，危重病期间的急性事件加速了心脏重塑和纤维化，从而快速产生易感的心房基质，为持续房颤的发展提供了肥沃的土壤，以应对危急疾病的无数致心律失常性触发因素。

重症和心房重塑

炎症和感染是重症期间常见情况，而这些因素加速心肌结构和电重塑。小鼠和灵长类动物肺炎模型显示，尽管使用了抗生素，沉积在心肌内的细菌仍能导致心房纤维化和心律失常的发生。细菌也可以通过释放毒素改变钙离子通道基因表达，从而缩短心房有效不应期，产生电重构，在脓毒症期间进一步诱发心房颤动。无论是否存在感染，炎症也可能在AF的发展中起作用。脓毒症患者和术后患者的炎症标志物升高与AF发展的风险增加有关。炎症可能是通过炎性细胞直接浸润和心房肌细胞氧化损伤从而导致心律失常的发展。炎症和氧化损伤也有助于解释在一般环境和重症期间肥胖和新发AF之间的关联。反过来，早期的报告表明，抗炎药如糖皮质激素和他汀类药物可能会降低AF发病率，还需进一步研究。

重症期间房颤的触发因素

在ICU中，AF在接受血管加压素药物、电解质紊乱和病情严重程度较高的患者中更为常见。例如，低钾血症和由于血管加压素引起的自主活动平衡变化可能会引起离子通道活动和细胞自律性的改变而容易发生AF，而多巴胺和肾上腺素尤其具有时间效应，从而导致心房异位放电增加引发新的心房颤动。疾病的严重程度也与新发房颤风险有关，这可能是儿茶酚胺释放增加和自主神经功能障碍进展的结果。最后，超声心动图显示的心房大小与ICU新发房颤相关，提示医源性心房压力/容量超负荷也可能在重症患者房颤的发生发展中起重要作用。图1总结了重症疾病期间AF发生所推荐的机制。

危重病期间新发房颤的预测

用来识别新发AF的高危重症患者的工具可能提示房颤的发生机制、确定潜在的干预目标，并丰富未来房颤预防策略的研究。Klein Klouwenberg等人最近基于临床因素开发了一种新发AF的预测工具，包括入院时间，年龄，肥胖，免疫功能低下，炎症标志物升高，休克，肾衰竭，钾水平和吸入氧分数等。该工具可以确定脓毒症患者发生房颤的风险，C统计量为0.81（https://safescore.shinyapps.io/safe）。

危重病患者房颤的临床结果

AF可能通过相关机制导致临床失代偿的发生。房颤发生时，心脏协调性去极化和收缩被无数紊乱的心房电脉冲干扰，导致心房不规律收缩和舒张期有助于心室充盈的“心房冲动”丧失。舒张功能不全患者在房颤发作期间可能容易出现血流动力学失代偿，因为左心室充盈有赖于“心房冲动”。在严重的疾病如脓毒症中，心房收缩功能丧失可能尤为重要，因为在这期间大约有一半的患者存在心室舒张功能受损。在危重病中，交感神经过度兴奋也会改变房室结传导纤维的去极化，增加心房与心室的传导，并导致快速心室反应(RVR)，进而降低心输出量。在一项评估重症患者新房颤的血流动力学后果的研究中，37％的新发房颤重症患者会即刻出现血流动力学不稳，25％患者心率超过150次/分钟，11％显示心肌缺血和心力衰竭。因此，尽管危重病期间的AF通常在疾病严重程度较高时出现，但它本身似乎也会增加疾病的严重程度。

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危重症期间和之后房颤的结局

危重病期间房颤的发生与起病前疾病严重程度增加以及起病后的临床情况恶化有关，因此很难确定房颤在患者预后中的因果作用。一项对1782名ICU脓毒症患者的研究发现，418名(23%)患者出现了新的房颤，在考虑了相互竞争风险和多种时间混杂因素后，新发房颤与住院死亡率的增加有关(HR 2.10，95% CI：1.61 - -2.73)。许多其他研究已经证实了新发AF与脓毒症和危重病期间死亡风险增加之间的联系。因此，新发心房颤动是心脏对感染失代偿反应，超越了传统的器官功能障碍指标(如SOFA)，具有很强的预测能力，可能代表一种尚未被认识到可用来定义脓毒症器官功能障碍的新指标。在危重病人的幸存者中，新发房颤常常在出院前得到解决，因此“继发性房颤”一直被认为自限性事件，因为房颤的触发因素是暂时的。然而，新的证据表明，房颤常常在重症痊愈后复发，危重病后的长期结果可能与心律失常的持续性或复发有关。例如，关于脓毒症患者的一项大型观察性研究发现，住院期间新发房颤的患者中，5年内房颤复发的比例为55%，而住院期间没有房颤的患者，这一比例为16%。有意思的是，与不伴有AF的患者相比，脓毒症中新发AF患者5年内发生缺血性卒中、心力衰竭和死亡的风险更高，但与先前存在的AF患者相比，风险降低。这些资料提示一种潜在的途径，在危重病中新发房颤增加了危重病后复发性房颤的风险，从而增加了长期不良结局的风险。因此，脓毒症时的AF可能导致“后ICU综合征”的发展，并且可能代表一个可以改善危重病后长期预后的干预点。

紧急管理

打破房颤和疾病进展自我传播环是改善危重病期间和之后结局的潜在目标。在ICU中房颤的治疗重点取决于多种因素，包括患者的护理目标、诱发事件/可逆触发、合并症、血流动力学效应以及潜在治疗药物的风险。在此背景下，基于当前的生理学和观察性证据，我们建议采用多层面的方法来管理危重病急性房颤。因此，重症监护室处理AF的一般方法包括：1）评估潜在的血流动力学效应和可能归因于房颤的动力学改变机制; 2）去除增加房颤风险的有害物质（即β受体激动剂）和/或纠正可逆性致心律失常的触发因素（电解质紊乱，气道阻塞和心房舒张）; 3）当AF可能导致机体损害时，选择使潜在益处最大化、风险最低的初始治疗策略。初始药理学策略的考虑因素包括：由于心率升高和收缩功能丧失导致房颤造成不良后果的频率和节律控制，或频率控制策略无效或无法接受的不良结果。当房颤导致急性血流动力学损害时，应立即行紧急直流电复律（DCCV）。最后，应评估患者的动脉血栓栓塞风险。图2总结了危重病期间新发房颤的治疗重点。

直流电复律(DCCV)

血流动力学不稳定的房颤伴RVR患者或房颤伴RVR导致持续性心肌缺血时，美国心脏协会，美国心脏病学会心脏病学会2014年指南基于有限的证据强烈推荐DCCV。尽管有此建议，危重病患者心房颤动的尝试性复律成功率较低：术后发生房颤的患者，心脏电复律后71%的患者迅速转为窦性心率，1小时后窦性心率的患者仅有43%，24小时后降至23%。因此，在尝试复律的重症患者中，心率或节律控制治疗的同时，应考虑到在成功复律后很快出现房颤复发的高可能性。当DCCV用于危重疾病时，通常没有足够的时间对患者左心房血栓的稳定性进行评估。患者常存在伴随疾病（即凝血功能障碍，近期中风病史）增加了抗凝风险。对于重症患者，进行DCCV之前给予抗凝治疗能否降低血栓栓塞事件的风险，或者在DCCV之前抗凝治疗的最佳时机，这些都还是未知。因此，我们建议通过DCCV的紧迫性和抗凝的相对或绝对禁忌来决定围手术期是否抗凝。

频率和节律控制的药物选择

在房颤没有导致血流动力学失代偿的重症患者中，临床医生可以选择一系列药物来控制心率或节律。经常选择的控制心率药物有非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCBs），β受体阻滞剂（BBs）和强心苷（如地高辛）。选择用于控制节律的药物通常包括镁和胺碘酮，这两种药物都具有节律和频率控制的特点。CCB，如维拉帕米和地尔硫卓，可抑制电压门控钙通道，减少房室结的去极化而减慢心率，但也有血管扩张和负性肌力作用，并且在急性心力衰竭患者中禁用。BBs频率控制、负性肌力和血管扩张性作用类似于CCBs，但通过拮抗β-1受体降低房室结的传导性，使儿茶酚胺对心肌的作用减弱。BBs的一个明显的药代动力学优点是超短效制剂艾司洛尔，它允许快速滴定和停止，并能从潜在的药物相关低血压中快速恢复。地高辛通过增加迷走神经张力降低HR，与低血压有关，治疗窗窄。观察性研究表明，地高辛与死亡率增加有关，尤其是在地高辛药物浓度超过1.2毫微克/毫升的心衰患者中。此外，在儿茶酚胺水平较高的重症患者中地高辛的迷走神经作用可能有所减弱。镁影响离子通道活性以降低心肌自律性并延长房室结不应期，这可以改善心率控制并且在没有显著负性肌力的作用下转为窦性心律。胺碘酮通过抑制肾上腺素的刺激，阻断延迟整流电流转为窦性心律，并且延长房室结不应期、延缓房室传导。与其他抗心律失常药物不同，胺碘酮的一个主要优点是它在器质性或冠心病患者中并不是禁忌症。它潜在缺点是静脉输注过程中出现低血压，以及致心律失常和器官毒性，包括慢性间质性肺炎和机化性肺炎的风险增加。急性胺碘酮肺中毒可模拟急性呼吸窘迫综合征。

危重病患者在初始药物治疗选择方面在实践中存在很大差异。在美国，对于脓毒症合并AF患者，最常使用CCB作为初始治疗（36％），其次是BBs（28％），地高辛（20％）和胺碘酮（16％）。不同国家的做法也不尽相同：英国一项针对危重病学专家的调查发现，超过80％的人选择胺碘酮作为一线治疗，而只有12％选择了BBs。尽管是一种较少使用的初始治疗方法，但对脓毒症患者的观察分析中发现，和CCBs，地高辛或胺碘酮相比，初始BBs治疗房颤有较低的住院死亡风险。此外，一项granular ICU数据的研究表明，与胺碘酮相比，首次使用美托洛尔治疗房颤伴RVR的患者，第二种药物的使用需求较低；并且和地尔硫卓相比，在4小时后控制心率的效果更好。其他研究表明，在脓毒症期间使用艾司洛尔可增强动脉弹性和心室-动脉耦合，可提高心血管效率并降低死亡率。因此，使用BBs治疗危重病期间的心律失常是一个有前景的研究领域。

以下是在合并快速心室率反应的房颤患者中，比较频率控制和节律控制的两个随机试验。在150例未合并紧急症状的房颤但存在快速心室率的单中心研究中，与地高辛（74%）和胺碘酮（74%）相比，随机分配至地尔硫卓组的持续心室控制率较高（90%）（未评估BBs）。另一个单中心研究是有60名患有室上性心动过速的ICU患者（AF5人7，心房扑动2人，房性心动过速1人）随机分组，地尔硫卓和两种剂量的胺碘酮比较，4小时内的心率控制效果似乎没有差异（地尔硫胺组为70％，胺碘酮负荷量组为55％，胺碘酮负荷组+维持剂量为75％）。然而，地尔硫卓与由于低血压导致药物停药率增加有关（分别为30％vs 0％vs 5％）。鉴于能降低死亡率，改善心率控制，心室动脉耦更好以及药代动力学优势，如果没有禁忌症存在，在存在血流动力学改变的房颤患者中，使用艾司洛尔作为一线治疗是合理的。如果需要额外的控制，第二线用药包括镁、地尔硫卓和胺碘酮，在其他药剂无效或禁忌的情况下可以选择地高辛。镁的安全性和与胺碘酮相似的SR转化率相，如果选择节律控制策略，镁是一种合理的选择，且优于胺碘酮。表1总结了AF治疗策略。

亚急性管理

在危重病患者房颤频率和节律管理后，下一个临床难题往往是能否抗凝预防动脉血栓栓塞。和没有房颤的重症患者相比，有房颤的重症患者院内缺血性卒中风险增加2倍，出血风险也增加，并且常常需要侵入性操作，可能需要中断抗凝治疗。所以，重症患者是否选择抗凝是个很复杂的问题。美国对脓毒症合并AF患者进行的全国性调查发现，35.3%的患者接受了胃肠外抗凝剂。在倾向性评分匹配的患者中，接受或未接受抗凝治疗的患者住院缺血性中风发生率没有差异，但接受肠外抗凝治疗的患者临床上出血风险（8.6%vs7.2%）显著增加。目前尚不清楚与非脓毒症患者是否存在相似关联。目前没有针对脓毒症合并AF患者的抗凝指南。在推荐标准化治疗之前，急需进一步研究以证实潜在的益处/危害。鉴于目前没有明确的益处和潜在的危害，在没有计划复律并发生新发房颤的的脓毒症患者，我们不建议在危重疾病的急性期常规开始肠外抗凝预防动脉血栓栓塞。

长期管理的方法

危重病后，是否开始抗凝治疗以降低血栓栓塞风险取决于心律失常的持续性、血栓栓塞和出血风险以及护理目标。在危重病期间的房颤常常在出院前得到解决（在单一中心研究中，感染性休克患者治愈率为86％），但在危重病期间新发房颤的重症患者长期血栓栓塞风险似乎仍然较高。在脓毒症期间出现新发房颤和脓毒症住院后发生缺血性卒中的幸存者中，在卒中发生之前有一半没有房颤的诊断。因此，在危重疾病期间出现新发房颤的患者中，可能有机会在出院后通过增加房颤监测来减少危重病后脑卒中的发生。对于出院后出现持续性房颤的无禁忌症、非低危患者应开始预防血栓栓塞（根据CHA2DS2VASc 评分[充血性心力衰竭，高血压，年龄≥75岁，糖尿病，既往卒中/短暂性脑缺血病史，血管疾病，年龄65-74岁，性别]）。一旦决定开始抗凝治疗，我们与美国心脏协会，美国心脏病学会和心律协会2014年关于抗凝药物选择的指南建议一致。应根据患者的护理目标、肾功能、出血风险和药物相互作用来告知预防开始时间。对于在危重病后没有持续性房颤证据存在的患者，应采取措施促进亚临床房颤的检测。具体而言，对于无持续性房颤但CHA2DS2VASc评分升高的患者，应考虑门诊监测，以便确定可能从抗凝治疗中获益的患者，这一策略在隐源性中风患者中显示出前景。

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房颤的预防

预防ICU发生新发房颤是一项吸引人的策略，可能改善预后并减轻RVR房颤危重患者短期和长期管理困难。目前为止很少有研究关注ICU中房颤的预防。在最近的一项前瞻性非随机研究中，感染性休克患者倾向评分匹配后给予氢化可的松治疗与较低的新发AF相关。随机试验显示心脏手术后，应用镁、糖皮质激素和BBs患者新发AF的发生率较低。目前还不知道这些策略是否对ICU患者有益，并且还不能推荐在危重疾病期间减少AF的具体治疗。

未来思考

未来对ICU房颤的研究将有助于指导我们预测、预防和管理这种频发且存在潜在破坏性的心律失常。利用自动化检测算法识别ICU房颤发生时间、持续时间和大型ICU电子病历记录将有助于我们理解危险因素与房颤之间的时间关联和潜在机制（projectreporter.nih. gov 1R01HL136660 -01）。长期房颤检测技术也可能有助于确定ICU住院后最有可能从预防血栓栓塞中获益的患者。我们正在进行随机试验以解决危重症期间急性频率和节律控制治疗知识方面的差距，评估镁注射液对ICU 房颤伴RVR患者的影响（clinicaltrials.gov ID NCT01049464）和在脓毒症期间胺碘酮治疗房颤的具体剂量策略（Clinicaltrials.gov ID：NCT02668432）。需要更多的随机试验来确定ICU患者的最佳频率或节律策略，并证实这些策略中特定药物之间的差异（如果存在）。