脓毒性休克的血流动力学管理：超越 SSC 指南
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简介
尽管SSC指南提供了标准化和通用的指导，但其个性化程度较低。本综述重点关注脓毒性休克血流动力学管理的最新进展。脓毒性休克的监测和干预应根据休克的阶段进行个性化。在抢救阶段，应给予液体复苏和升压药物以提供组织灌注以挽救生命。在优化阶段，应优化组织灌注。在稳定和降级阶段，应分别进行最少的液体输注和安全的液体清除，同时保持器官灌注。关于初次复苏后使用限制性液体策略还是自由液体策略存在争议。初次复苏后的液体给药应取决于患者的液体反应性并需要个体化管理。已经提出了许多动态测试来监测液体反应性，这有助于临床医生决定是否给予液体。开始使用血管加压药的最佳时机尚不清楚。最近的数据表明应考虑早期开始升压药。尽管容量状态和动脉血压充足，但心肌收缩力下降且组织灌注受损的患者仍可考虑使用正性肌力药物。对于伴有严重心脏收缩功能障碍的难治性脓毒性休克，应考虑静脉-动脉 ECMO。
介绍
脓毒症被定义为因宿主对感染反应失调而引起的危及生命的器官功能障碍。脓毒性休克是脓毒症的一个子集，其中潜在的循环和细胞/代谢异常足以显着增加死亡率。尽管脓毒症治疗取得了进步，脓毒症仍然是全世界（包括韩国）发病和死亡的主要原因。2017年，全球估计记录了48·900万脓毒症病例，报告了11·0百万脓毒症相关死亡病例，占全球死亡总数的19·7%。
为了降低脓毒症相关的发病率和死亡率，欧洲重症监护医学会、国际脓毒症论坛和重症监护医学会于 2002 年首次推出了“拯救脓毒症运动 (SSC) 指南”。此后，它根据新的研究发现和临床经验定期更新。虽然指南提供了标准化和通用的指导，但它们得到了主要基于随机对照试验（RCT）的证据的支持，这些试验调查了患者对一种干预措施的反应。然而，最近的大型随机对照试验研究未能显示总体死亡率的差异。其原因是这些随机对照试验研究没有考虑可能影响患者对特定干预措施反应的个体患者特征。鉴于脓毒症是一种复杂的疾病，其临床病程、患者表型和治疗反应各不相同，“一刀切”的治疗方法可能并不适合所有患者。在这方面，基于证据的 SSC 指南似乎个性化程度较低。未来脓毒症治疗应根据脓毒症的多样性进行个体化治疗。本叙述性综述重点关注脓毒性休克个性化血流动力学管理的最新更新，这些更新尚未在 SSC 指南中涵盖。
个体化血流动力学管理
血流动力学支持仍然是脓毒性休克治疗的基石。休克管理有不同的阶段：抢救、优化、稳定和降级阶段。脓毒性休克各阶段的监测和干预应根据休克阶段进行个性化（图1）。
图1. 休克不同阶段的血流动力学监测、目标和干预措施
个体化血流动力学监测
抢救阶段
在抢救阶段，治疗的目的是为挽救生命提供组织灌注。应达到平均动脉压（MAP）≥65mmHg，舒张压≥45mmHg。临床评估在识别可能对输液有反应的患者和评估其反应方面发挥着作用。包括低血压、心动过速或过缓、四肢冰冷、皮肤花斑、毛细血管再充盈时间（CRT）增加和少尿在内的临床体征改变是表明组织发生低灌注的重要警告信号，但这些体征不能可靠地表明心输出量（CO）是低还是高，也不能表明血流动力学改变的来源。为此，医生应进行其他评估，如乳酸测定和超声心动图。如果怀疑存在心功能损害或患者对液体治疗无效，床旁超声心动图是快速评估心功能不全和确定低CO原因的唯一有用工具。血乳酸水平也有助于确定组织灌注是否受损。
优化阶段
在优化阶段，目标是优化组织灌注。除了抢救阶段的监测工具外，中心静脉血氧饱和度（ScvO2）或混合静脉血氧饱和度（SvO2）以及静脉-动脉二氧化碳差（Pv-aCO2）也可用于估计组织灌注。ScvO2或SvO2反映实际耗氧量和组织供氧量之间的平衡。如果血红蛋白和动脉血氧饱和度在正常范围内，低ScvO2表明氧输送不足。Pv-aCO2 定义为混合静脉和动脉 CO2 分压之差，与 CO 成反比。Pv-aCO2的增加反映了脓毒性休克复苏早期微血管血流量的减少。值得注意的是，不同监测工具的正常化率存在差异。在一项观察性研究中，超过70%的幸存者在6 h时ScvO2、Pv-aCO2和CRT等监测工具已经正常，而乳酸的正常化速度要慢得多，在6 h时与基线相比明显下降，但在24 h时只有52%的患者达到正常。因此，最好结合使用几种监测工具，而不是仅使用一种监测工具。
经肺热稀释（TPTD）是一种先进的监测工具，可连续实时监测心输出量。它可估算四个心腔的舒张末期容积和收缩功能。它还能测量血管外肺水（EVLW）和肺血管通透性（EVLW），前者可量化肺水肿的体积，后者可量化肺毛细血管渗漏的程度。严重脓毒性休克患者应考虑使用经肺热稀释法。
稳定期
在稳定期，目标是保持器官灌注和防止器官功能障碍。心功能不全和容量超负荷在这一阶段很常见，可继续使用已在使用的血流动力学工具。特别是，重复超声心动图检查可能有助于识别右心室功能障碍的发展。
撤退阶段
最后，在撤退阶段，目标是通过撤除血管活性药物和促进自发性利尿，或通过使用利尿剂或超滤诱导液体清除，实现负液体平衡。可以尽量减少监测。移除液体前应评估组织灌注和液体反应性。当出现低灌注时，应停止撤退。
初步复苏后的液体管理
对于脓毒症引起的低灌注或脓毒性休克患者，SSC指南建议在复苏的最初3小时内至少给予30 mL/kg的静脉晶体液。然而，SSC指南并不建议对脓毒症和脓毒性休克患者在初始复苏后仍有低灌注和血容量耗竭征象的情况下进行输液，只有当患者出现低灌注征象时才应进行输液复苏。该指南强调，在初始补液后的输液应根据血流灌注参数以及血流动力学变量的反应进行。大量输液可能会造成重要器官水肿，导致器官功能障碍和氧输送障碍，从而产生有害影响，但限制性输液策略主要依靠血管加压药来逆转低血压和维持血流灌注，从而限制输液量。这些研究表明，限制性输液策略可能优于自由输液策略。最近，两项关于初始复苏后限制性输液策略和自由输液策略的RCT研究结果已经公布。在CLASSIC试验中，如果患者存在严重的低灌注，限制性输液组接受250至500毫升的静脉注射，低灌注的定义是血浆乳酸值至少为4mmol/l，尽管输注了血管收缩剂或正性肌力药物，平均动脉压仍低于50mmHg，花斑评分>2（评分标准为0至5分，评分越高表示花斑面积越大），或尿量低于0. 1ml/kg/h。标准输液组未设定输液上限。研究发现，与标准静脉输液治疗相比，限制静脉输液并不会减少90天后的死亡人数。在CLOVERS试验中，入组了经1至3升静脉输液初始治疗无效的脓毒症诱发低血压患者。限制性输液策略（优先使用血管加压药和较低的静脉输液量）和自由输液策略（优先使用较高的静脉输液量，然后再使用血管加压药）在90天死亡率和不良结局方面没有差异。这些研究表明，限制性输液疗法并不优于自由输液疗法。这意味着初始复苏后的液体管理可能因患者的液体反应性而异，需要进行个体化管理。应进行全面评估，包括组织灌注监测、输液的益处和风险以及输液反应性，以实现个体化输液管理。
预测液体反应性的试验
脓毒性休克患者输液的目的是增加心输出量和组织灌注。然而，输液可在不增加心输出量的情况下导致液体超负荷的有害影响。在一项观察性队列研究中，只有三分之二的脓毒性休克患者对输液有反应。因此，对扩容无反应的患者可能会出现液体超负荷。液体超负荷已被证明可导致血管内皮糖萼脱落。糖萼的破坏增加了血管通透性，导致组织水肿 . 为防止液体超负荷的有害影响，液体策略的第一步应是预测液体反应性。液体反应性是指一套可逆性增加心脏前负荷状态的床旁测试，允许临床医生评估这种操作是否决定了CO的显著增加。液体反应性通常定义为在 10-15 分钟内注射 200-500 mL 液体后每搏量 (SV) 增加至少 10%。为此，静态测量前负荷，包括中心静脉压、下腔静脉 (IVC) 直径和动脉压，已使用了数十年，但并不可靠。强有力的证据表明这些传统用途应该被放弃。在过去的二十年中，人们提出了许多动态测试来建立和监测液体反应性（表 1）。这些动态测试使用心肺相互作用、被动抬腿或微量液体挑战来诱导心脏前负荷的短期变化，并观察它们对 CO 的影响。所有这些都有一些局限性，但它们通常是互补的，这有助于临床医生决定是否给予液体。
2018 年，专家声明提出了一种基于重复推注 250-500 mL 静脉注射晶体的个体化液体治疗，持续监测液体反应性，如果循环未能改善，则尽早施用血管加压药。由于根据每个患者标准化液体量是不切实际的，因此基于液体反应性的个体化复苏策略是优选的。另一方面，液体无反应可用于安全地去除血流动力学稳定的患者中的液体。
脓毒性休克中血管活性药物的起始时机
脓毒性休克导致血管内皮糖萼脱落和内皮损伤，从而导致通透性增加、微血管灌注的弥漫性改变以及血管张力明显下降引起的血管扩张。众所周知，脓毒性休克患者的低血压与死亡率增加有关。血管活性剂通过调节血管张力和增强心肌收缩力，在脓毒性休克治疗中发挥着至关重要的作用。血管活性剂具有不同的收缩或扩张血管以及增强心肌收缩力的能力（图 2）。血管活性药物的选择要根据患者的血流动力学特征和具体需求来确定，以实现最佳的心血管稳定性和组织灌注。SSC指南推荐去甲肾上腺素作为一线血管活性药物，以维持初始复苏的目标血压65 mmHg。去甲肾上腺素是α-1和β-1肾上腺素能激动剂，主要通过其血管收缩作用和心肌收缩力提高血管充盈压和血流再分布。在脓毒性休克患者中，去甲肾上腺素剂量的减少导致平均全身压的下降比静脉回流阻力的下降更显著，从而导致静脉回流的减少。
图 2. 血管活性剂及其作用。
及时使用血管加压药和液体复苏是治疗脓毒性休克的关键要素。然而，使用血管加压药的最佳时机尚未确定。SSC指南中没有关于脓毒性休克治疗中启用血管活性药物时机的建议。最近的数据显示延迟治疗与死亡率增加之间存在关联，并建议应考虑尽早开始使用血管加压剂。2018年SSC小时-1h集束化治疗，建议在容量复苏期间或之后的第一个小时内，如果初始液体复苏后血压未恢复至MAP≥65 mm Hg，则应进行血管加压治疗 。在一项回顾性研究中，脓毒性休克发生后6小时内，去甲肾上腺素启动时间每延迟1小时，死亡率增加5.3%。脓毒性休克发生后超过或等于2小时开始应用去甲肾上腺素与不足2小时开始应用去甲肾上腺素相比，28天死亡率明显升高。在首次复苏液体负荷的下一小时内或之前尽早开始使用血管加压素与净液体平衡显著降低有关，也与28天死亡率风险显著降低有关。
在休克发生后6小时内尽早给予大剂量血管加压与降低死亡率相关。在一项系统回顾和荟萃分析中，脓毒性休克患者早期使用去甲肾上腺素与短期死亡率降低、达到目标MAP的时间缩短和6小时内静脉输液量减少有关。在CENSER试验中，这是一项单中心、前瞻性、双盲、安慰剂对照试验，早期血管加压组在1.5小时内接受去甲肾上腺素，而标准治疗组在3小时内接受去甲肾上腺素。6小时休克控制率是主要终点，早期血管加压组76.1%的患者达到了这一终点，而标准治疗组为48.4%（p < 0.001），28天死亡率无差异。
相比之下，较早使用血管加压药并采取限制性输液策略并不比较晚使用血管加压药并采取宽松输液策略的患者在第90天出院回家前的死亡率明显更低（或更高）。同样，脓毒性休克患者在输液后1小时内开始使用血管加压药与较高的28天死亡率相关。
舒张动脉压（DAP）和舒张性休克指数（DSI）定义为心率和DAP之间的比值，可用于指导脓毒性休克患者开始使用血管加压药的时机。当DAP<45mmHg或DSI>2（表明血管严重扩张）时启动血管加压药物似乎是合乎逻辑的。一项回顾性观察研究显示，在高DSI（≥2.0）和高乳酸（≥2.5 mmol/L）患者中，尽早开始血管加压治疗与28天死亡率降低相关。这些数据表明，去甲肾上腺素应尽早启动，最好在休克发生后1小时内启动，并在充分液体复苏后启动。DSI和乳酸可帮助指导脓毒性休克患者启动血管加压疗法的适当时间。
SSC指南建议，对于使用去甲肾上腺素但MAP水平不足的成人脓毒性休克患者，可加用血管加压素，而不是增加去甲肾上腺素的剂量。然而，文献中对开始使用血管加压素的时机没有很好的描述。在VASST试验中，28天死亡率没有差异，但亚组分析发现，在较轻的脓毒性休克患者中使用血管加压素对死亡率有益，这些患者是随机化时去甲肾上腺素剂量≤15 mcg/min和随机化时乳酸浓度≤1.4 mmol/L的患者。一项回顾性观察研究显示，在脓毒性休克患者中，开始使用血管加压素时去甲肾上腺素当量剂量越高，开始使用血管加压素时乳酸浓度越高，住院死亡率越高。这些数据表明，当患者去甲肾上腺素当量剂量较低或乳酸浓度较低时，应开始使用血管加压素。SSC指南建议当去甲肾上腺素剂量在0.25-0.5 mcg/kg/min范围内时启动血管加压素，在去甲肾上腺素当量剂量超过0.1-0.2 mcg/kg/min（10-15 mcg/min）之前可以考虑启动血管加压素。
肾上腺素应被视为脓毒性休克的三线治疗，其使用应仅限于去甲肾上腺素和血管加压素给药后MAP水平仍不足的病例。脓毒性休克时应添加肾上腺素的具体去甲肾上腺素当量剂量尚不清楚。一项研究确定了开始使用肾上腺素的最佳去甲肾上腺素当量剂量范围为37至13ug/min。在此剂量范围内，29%的患者在使用肾上腺素后血流动力学稳定，而在此剂量范围外使用肾上腺素的患者中，15%的患者血流动力学稳定（P = 0.03）。
正性肌力药
脓毒症诱发的心肌病（SCM）是由脓毒症引起的可逆性心肌功能障碍。SCM 的患病率从 10% 到 70% 不等。研究将 SCM 定义为 EF <45%，一般报告其患病率为 30-50%。对于因组织灌注受损而导致心肌收缩力下降的患者，可以考虑使用正性肌力药物。SSC指南建议，对于脓毒性休克和心脏功能障碍且尽管容量状态和动脉血压充足但仍持续低灌注的成人，在去甲肾上腺素中添加多巴酚丁胺或单独使用肾上腺素。应仔细调查不良反应（快速心律失常、心率增加、低血压和心肌耗氧量）和特定风险（肥厚性心肌病、心肌缺血），并评估干预的风险/益处。米力农是一种磷酸二酯酶抑制剂，可增加细胞内环 AMP，从而产生不依赖于 β-肾上腺素受体的正性肌力作用。它对最近使用β受体阻滞剂的患者可能有效。专家建议逐步使用正性肌力药物。首先，开始有限剂量的多巴酚丁胺（2.5 至 5 mcg/kg/min）并评估疗效和耐受性。如果仍然存在严重的收缩力障碍，可以考虑更高的剂量（高达 20 mcg/kg/min）。其次，替代或添加依诺昔酮或米力农并评估疗效和耐受性。第三，在严重损伤的情况下替代或添加左西孟旦。在每个步骤中，应评估心功能和 CO 的改善情况、组织灌注不足的解决情况和耐受性（例如，无心动过速、心律失常等）。一旦情况好转，就应尝试停用正性肌力药物。然而，SSC 指南建议不要使用左西孟旦，因为在成人脓毒症患者的死亡率方面，左西孟旦并不优于多巴酚丁胺。
脓毒性休克患者开始使用皮质类固醇的时机
脓毒症导致下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱，可能转化为心血管和其他器官功能障碍，最终增加死亡风险。皮质类固醇可通过钠和水潴留改善心血管功能，恢复全身血管阻力，减少器官衰竭。最近的三项大型临床试验表明，皮质类固醇可加速休克的缓解，但对短期或长期死亡率没有明显影响。SSC指南建议对脓毒性休克和持续需要血管加压疗法的患者使用静脉注射皮质类固醇。
尽管对脓毒性休克患者开始使用皮质类固醇激素的时间没有明确的建议，但在脓毒症患者中，特别是休克24小时内，尽管进行了充分的液体复苏和血管加压给药（去甲肾上腺素等效剂量为0.5-1 mcg/kg/min），早期开始皮质类固醇激素治疗是合理的。一项回顾性队列研究显示，与休克发生后>48小时相比，休克发生后0-6小时内给予氢化可的松可降低ICU死亡率（OR为0.6，95% CI为0.4-0.8），并建议应在休克发生后12小时内开始使用氢化可的松。
最近一项多中心、倾向得分加权的观察性队列研究（n = 198）评估了脓毒性休克患者早期（开始使用血管加压药物12小时内）和晚期（开始使用血管加压药物12小时后）使用低剂量皮质类固醇的情况，结果发现，与晚期相比，早期使用低剂量皮质类固醇与血管加压药物停用时间缩短有关（40.7小时 vs. 60.6小时；p = 0.0002）。SSC指南建议，皮质类固醇给药应在血管加压起始至少4小时后开始，去甲肾上腺素或肾上腺素剂量至少为0.25微克/千克/分钟。
静脉-动脉 ECMO 治疗脓毒性休克
虽然 SSC 指南建议当常规机械通气对脓毒症引起的严重 ARDS 无效时使用静脉-静脉 (VV) ECMO，但没有建议在脓毒症休克并发 SCM 时使用静脉-动脉 (VA) ECMO。大多数 VA-ECMO 治疗难治性脓毒性休克并发 SCM 的早期研究报告存活率低且预后差。最近的一项回顾性、多中心研究表明，与未接受 ECMO 的对照组相比，接受 VA-ECMO 治疗的严重脓毒症诱发的心源性休克患者的生存率有很大且显著的改善（60% vs 25%，p < 0.0001）。对 468 名因难治性脓毒性休克而接受 VA-ECMO 治疗的患者进行的荟萃分析显示，与 EF > 35% 的患者相比，EF < 20% 的患者的总生存率为 36%，且生存率显著更高（62% vs. 32.1%， p = 0.05）。因此，VA-ECMO 应被视为难治性脓毒性休克伴严重心脏收缩功能障碍和终末器官灌注不足恢复的过渡疗法。然而，VA-ECMO 不应用于无明显心肌功能障碍的孤立性血管舒张性脓毒性休克。
总结
脓毒症是一种复杂的疾病，其临床病程、患者表型和治疗反应各不相同。基于脓毒性休克阶段的个性化血流动力学监测和液体反应性对于脓毒性休克管理至关重要，可评估患者的心血管状况、指导液体复苏、确定升压药和正性肌力药物的需要和时机，并优化组织灌注，从而改善脓毒性患者的预后。
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