肾病患者静脉注射钆对比剂应用中国专家共识
肾病患者静脉注射钆对比剂应用中国专家共识
自1988年美国食品药品监督管理局（FDA）批准钆对比剂（gadolinium-based contrast media，GBCM）上市以来，GBCM在MR检查中的使用率高达35%，全球超过3亿患者使用超过4.5亿剂次。GBCM的安全性高，不良反应发生率比碘对比剂低。早期由于未发现GBCM的肾毒性，肾功能下降的患者为了避免使用碘对比剂后急性肾损伤的发生，更多选择GBCM进行增强MR检查。1997年以来，陆续发现肾源性系统性纤维化（nephrogenic systemic fibrosis，NSF）的病例，2006年的研究发现这些病例与非离子线性GBCM使用有关，且大多发生在肾功能不全患者。从2007年开始，欧洲药品管理局（EMA）及美国放射学院（ACR）发布的指南对GBCM的使用进行危险分类，提出对高危人群禁用或慎用部分GBCM，对增强MR检查患者进行严格筛选。近些年，在规范GBCM的合理用药后，全球范围内NSF的发病率持续下降，2020年发表在Radiology上的研究显示近十年该中心未发现GBCM使用后NSF病例。2014年报道的脑内钆沉积问题也引起广泛关注，EMA在很大程度上暂停了线性GBCA的临床使用，FDA则强调对检查者告知GBCM体内沉积问题。
针对GBCM的使用，中华医学会放射学分会磁共振学组、质量控制与安全工作委员会于2019年发布了GBCM临床安全性应用中国专家建议。近期，ACR与美国肾脏基金会联合发布了肾病患者静脉使用GBCM的共识声明，加拿大放射学家协会亦更新了肾病患者中GBCM的临床实践指南，均针对肾病高危人群给出了使用GBCM的详细建议。我国慢性肾病（CKD）患病率高达10.8%，患者知情率很低，部分患者难以做到早期风险规避，因此特别有必要进一步规范中国肾病患者GBCM的使用。为此，中华医学会放射学分会质量控制与安全管理专业委员会组织专家撰写了此共识，着重回顾GBCM的特性、体内沉积及NSF的发生，结合国内外指南对肾病患者GBCM使用风险分类、筛查流程等方面提出了相关建议，希望为中国肾病患者GBCM的使用提供帮助。
一、钆的特性及对人体的影响
钆是镧系元素中的一种稀土元素，由于有7个不成对的电子，对T1弛豫时间的影响最大，因此GBCM被广泛用于增强MR检查中。在MR成像过程中引入GBCM会改变氢质子的弛豫特性，产生组织对比度的变化。然而，游离的钆对组织有剧毒。Gd3+的半径接近Ca2+半径，钆离子是钙离子电压门控通道的无机阻滞剂。因此，依赖于钙离子流入的生理过程（如平滑肌、骨骼肌和心肌的收缩）和某些酶（如某些脱氢酶和激酶）的活性会受到钆离子的抑制。同样，肝细胞、肾细胞、成纤维细胞等的钙离子敏感受体也可能被激活。钆对单核巨噬系统也有抑制作用，氯化钆可积聚在巨噬细胞的溶酶体中，抑制其吞噬能力并导致其死亡。由于游离钆的毒性，要求MRI对比剂必须以螯合形式用于人体给药，并以完整的螯合物形式从尿中迅速排泄，避免游离钆的存在，尽可能地降低毒性。人体中的螯合酶含量低，钆螯合物代谢很慢，因此用作MRI对比剂的钆螯合物游离离子达到毒性浓度的可能性很小。
二、GBCM的特性及分类
自1988年以来，已开发出9种具有独特化学和物理性质的GBCA螯合物，目前有8种仍在使用，除钆弗塞胺外，其余7种在国内均有使用，具体分类及使用情况见表1。在理论上，所有GBCM使用后体内都可能存在游离的Gd离子，游离的程度主要取决于GBCM螯合物的热力学和动力学特性。根据有机配体的分子结构，GBCM可分为线性和大环结构，基于溶液中的净电荷不同可分为非离子型和离子型。大环类GBCM与线性GBCM相比，热力学上更稳定（即平衡时游离钆与络合配体的比率低）、动力学上更具惰性（从配体解离的半衰期更长）。在大环分子中，钆离子被螯合在分子环中；而在线性分子中，钆离子的保持力较弱。相对于非离子配体，离子配体有更多的负电荷与Gd3+发生更强的电荷作用，因此离子型GBCM的热力学稳定常数高于非离子型GBCM。各种GBCM的稳定性由高至低排序为：大环类对比剂>线性离子型对比剂>线性非离子型对比剂，其中大环类对比剂包括钆特醇、钆布醇、钆特酸葡胺，线性离子型对比剂包括钆喷酸葡胺、钆贝葡胺、钆塞酸二钠，线性非离子型对比剂包括钆双胺、钆弗塞胺。
大部分GBCM仅通过肾脏排泄，少部分GBCM（包括钆贝葡胺和钆塞酸二钠）通过肾脏和肝脏共同排泄，其中钆塞酸二钠50%通过肝脏排泄而被广泛用作肝脏特异性对比剂。GBCM血清清除半衰期多为1~2 h。几乎所有（>90%）静脉注射的GBCM均在24 h内通过肾脏排泄，肾功能不全的患者清除速度较慢。
三、GBCM的体内沉积
1.体内沉积：许多患者在使用GBCM后数周至数年后在其尿液中可检测到钆，推测是由于复杂的生物分布多室模型形成1个或多个深层隔室，如骨骼、肝脏等器官，从中缓慢释放出长期存留的钆。在动物和人类中，骨骼似乎都是体内钆的主要储库，其中钆被成骨细胞以钙取代的羟基磷灰石的形式主动掺入骨基质中。需要注意的是，NSF是钆在皮肤和结缔组织内沉积的迟发反应。线性GBCM的钆沉积多于大环类GBCM。有研究从GBCM给药后3~8 d的肾功能正常患者全髋关节置换术中获得骨标本，测定骨中的钆含量，发现使用钆双胺患者骨质中的钆含量是大环类对比剂的2.5~4.0倍。有动物实验结果表明，在现有的大环类GBCM中，钆特醇在体内沉积最少。
2.神经系统沉积：2010年，有研究在脑肿瘤病灶中发现钆的存留，被认为是血脑屏障破坏所致。2014年，有研究在血脑屏障完整但多次使用GBCM的患者中发现齿状核和苍白球T1WI高信号，提示钆在脑内蓄积，并在病理样本中得到证实。推测这种特定神经解剖区域的优势累积是钆和钙之间化学相似性的结果，因为这些区域也恰好是在生理和病理状态下钙优势累积的位置。大量研究发现在多次使用线性对比剂患者的齿状核和苍白球出现异常信号，而大环类对比剂未观察到明显异常沉积。但尸检研究中发现，使用过线性和大环类GBCM患者的脑实质中均有钆沉积。Rahatli等的研究发现，在肾功能损害的患者中，线性GBCM的脑沉积更为显著。随着时间推移，这种异常信号会逐渐消失，提示沉积的钆可以被清除。大多数研究未发现GBCM与神经症状相关，但近期有一些阳性结果的报道。一项纵向研究将接受GBCM的多发性硬化患者与年龄、性别匹配的对照患者进行比较，发现多发性硬化患者齿状核信号强度与较低的语言流畅性评分相关。有调查研究发现GBCM使用后会出现中枢性疼痛、周围性疼痛、头痛、骨骼疼痛等临床症状。近期有实验发现多次使用线性GBCM后，小鼠对疼痛会出现超敏反应，同时在病理上发现钆在中枢、脊髓和周围神经的沉积。总之，钆的脑沉积还需要前瞻性、长期的研究观察其危害。
四、NSF
NSF于1997年在美国首次发现，2000年首次报道。因为轻度病例容易漏诊，因此难以确定NSF的真正患病率。NSF是一种以广泛的皮肤和结缔组织纤维化为特征的严重全身性疾病，几乎均在使用GBCM后发生，常出现四肢皮肤增厚和硬化，造成关节固定和挛缩，严重者可致死。NSF患者还可出现眼部检查异常（如巩膜斑）及内脏纤维化。NSF的诊断需要结合临床病史、使用指定评分系统的临床标准及深层皮肤活检。最早在2006年发现NSF与GBCM使用的相关性。使用GBCM与症状发作的间隔时间为同一天至10年不等，中位时间为42 d。
NSF的确切机制尚不清楚。有假说认为，由于肾功能下降或其他代谢原因引起的肾脏疾病，导致GBCM清除时间延长而使更多的钆离子从螯合物中解离，游离钆与阴离子（如磷酸盐）结合，产生的不溶性沉淀物在各种组织中沉积。当钆离子进入体内后被巨噬细胞吞噬，释放细胞因子，激活纤维细胞，使循环中纤维细胞聚集于皮肤、肌肉，促进胶原蛋白沉积。在NSF患者中，病变组织中的钆沉积比未受影响组织中含量更多支持这一假说。
大多数严重肾功能不全的患者，即使接受多次标准剂量GBCM也不会发展为NSF，这提示存在其他危险因素或诱发因素，包括代谢性酸中毒或使患者易患酸中毒的药物、铁、钙、磷酸盐含量升高、大剂量促红细胞生成素治疗、免疫抑制剂使用、血管病变、感染或其他急性促炎事件等。患有骨质疏松症、肾性骨营养不良或甲状旁腺功能亢进的患者可能存在从骨骼中分解出钆的风险。虽然早期在一些等待肝移植的严重肝功能不全患者中发现NSF病例，但也有研究表明肝功能异常但肾功能正常的患者NSF的风险并未增加，因此肝功能不全不被认为是NSF的危险因素。上述这些因素没有得到明确证实，因此不建议在GBCM给药前进行常规筛查。
NSF目前无有效治疗方法，多采用口服类固醇、局部外用润肤剂、血浆置换等，但效果并不显著。
五、GBCM的危险分类
NSF的发生与GBCM的种类有非常重要的关系。目前多根据NSF无混淆病例的报道判断GBCM的危险程度。如果患者在8周内（可能更长）注射了两种及以上不同类型GBCM，则无法确定是哪一种GBCM诱发了NSF的发生，这种情况被描述为“混淆病例”。ACR对比剂指南和EMA均对GBCM进行了危险分类。国际上使用较广泛的是ACR指南提出的分类系统（表1），共纳入8种GBCM，根据风险依据和数据情况分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ共3个类别（表1）。Ⅰ类包括钆双胺、钆弗塞胺、钆喷酸葡胺3种GBCM，与大多数报道的NSF无混淆病例相关；Ⅱ类包括钆贝葡胺、钆特醇、钆布醇、钆特酸葡胺4种，与极少数报道的无混淆病例相关；Ⅲ类即钆塞酸二钠，由于使用范围较小，虽然没有发现NSF高危的依据，但也没有足够的证据证明其为低风险。2007年，EMA在其报告中将GBCM分为诱发NSF的高、中或低危类别（表1）。EMA建议在肾功能不全的患者中禁止使用高危GBCM，避免使用中危GBCM，谨慎使用低危GBCM。2011年，Zou等对98篇组织活检证实NSF的文章进行分析，发现99%（228/231）的患者使用Ⅰ类GBCM或Ⅰ类与其他类GBCM混合使用，在使用单种对比剂的病例中，钆双胺182例、钆喷酸葡胺26例、钆弗塞胺例5例、钆布醇3例。2019年，Attari等对173篇活检证实的NSF文章进行分析，发现在405例已知对比剂种类的NSF患者中，钆双胺307例、钆喷酸葡胺49例、钆弗塞胺6例、钆布醇1例，只有2例仅使用了Ⅱ类对比剂，在2008年之后仅发现7例NSF病例，证实ACR指南提出的分类筛选方法的有效性。
自发现GBCM脑沉积的证据以后，GBCM的潜在危险分类依据从原来仅依据临床NSF病例报道，进展为包括不同类型对比剂脑沉积的证据。由于发现线性GBCM比大环类GBCM有更多的脑沉积，一些国家已经开始限制这部分GBCM的使用，另一些国家或机构则持观望态度。2017年11月，EMA将钆双胺、钆喷酸葡胺和钆弗塞胺3种高危类线性螯合剂撤出市场，限制钆贝葡胺和钆塞酸二钠的使用。美国FDA于2015年7月发布安全警报，随后要求更改GBCM药物说明书，要求所有均包括以下声明：“MR检查可以使用不同类型的GBCM。对于不同类型的GBCM，体内沉积钆量有所不同。钆双胺、钆弗塞胺比钆塞酸二钠、钆喷酸葡胺及钆贝葡胺沉积更多。钆特酸葡胺、钆布醇及钆特醇在体内沉积最少”。自2018年9月15日起，钆弗塞胺已不再在美国市场上销售。日本曾经批准3种线性螯合物（钆双胺、钆喷酸葡胺、钆塞酸二钠）和3种大环类化合物。2017年11月，日本提出仅在没有其他选择（特别是大环类对比剂）的情况下使用钆双胺及钆喷酸葡胺这两种线性对比剂。钆塞酸二钠作为日本唯一可用的肝胆钆螯合物而没有限制使用。这些应对方案强调了线性对比剂（包括非离子型与离子型）的危险性，认可大环类对比剂的安全性，这一分类与许多基础研究结果一致。结合这些国际上的应对措施和神经系统沉积依据，我们建议按照化学结构对GBCM进行风险分类。
虽然大环类对比剂也分为离子型和非离子型，但尚未有证据表明离子型代替非离子型可以进一步防止NSF，我们对此不作分类。
建议：考虑到我国目前GBCM使用种类和习惯，推荐通过GBCM的化学结构对国内使用的7种对比剂进行风险分类，即线性非离子型GBCM钆双胺为高危，线性离子型GBCM钆喷酸葡胺、钆贝葡胺、钆塞酸二钠为中危，大环类GBCM钆特醇、钆布醇、钆特酸葡胺为低危（表1）。建议尽量减少钆双胺的使用。
六、GBCM的使用剂量
GBCM使用的单次标准剂量钆塞酸二钠为0.025 mmol/kg，其余为0.1 mmol/kg。虽然单次标准剂量GBCM的使用可观察到NSF的发生，但NSF更多见于接受高剂量GBCM的患者，无论是单次高剂量还是多次累积高剂量。在一项研究中，36%的患者在使用两次或以上GBCM后出现NSF，而单次使用后的发生率仅为12%，表明GBCM的累积效应与NSF的发生有关。欧洲泌尿生殖放射学会（ESUR）指南指出当使用高风险对比剂时，两次注射时间应大于7 d。
建议：高危患者使用GBCM时，每次检查剂量不应高于0.1 mmol/kg（钆塞酸二钠不高于0.025 mmol/kg）。所有高危患者或使用高危对比剂的患者如需重复检查，间隔时间应大于7 d。
七、肾病患者GBCM使用风险
发生NSF除了与GBCM种类有关外，也与患者肾功能有很大关系。肾功能明显下降是NSF与患者相关的最重要的危险因素，且几乎在所有报道的NSF病例中都存在，也有许多患者接受了血液透析或腹膜透析。在2011年Zou等的meta分析中，发生NSF的353例患者均存在透析、估算的肾小球滤过率（eGFR）<30 ml·min-1·1.73 m-2或急性肾损伤的情况。
1.CKD人群：改善全球肾脏疾病预后（KDIGO）组织对CKD的定义为eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2或肾损伤超过3个月。CKD分期为：1期，eGFR≥90 ml·min-1·1.73 m-2且伴有肾脏损伤指标；2期，eGFR为60~89 ml·min-1·1.73 m-2且伴有肾脏损伤指标；3a期，eGFR为45~59 ml·min-1·1.73 m-2；3b期，eGFR为30~44 ml·min-1·1.73 m-2；4期，eGFR为15~29 ml·min-1·1.73 m-2；5期，eGFR<15 ml·min-1·1.73 m-2。
NSF绝大多数发生在4、5期的CKD患者中。在Prince等的研究中，5期CKD患者使用线性对比剂后NSF的发生率约为8.8%，其中使用线性离子型者发生率约10%，而4期患者NSF发生率仅为0.5%。也有研究显示5期CKD患者使用Ⅰ类对比剂钆双胺后NSF的发生率为18%，而2、3期患者NSF的总体发生率极低。有研究对4 931例使用了Ⅱ类GBCM的4、5期CKD患者进行了meta分析，结果并未发现NSF的发生，提示在4、5期CKD患者中使用Ⅱ类GBCM可能是安全的。近年来一些报道显示NSF发生率明显下降，甚至有报道其发生率低至0，也反映了这种使用方法的安全性。
2.急性肾损伤人群：急性肾损伤的KDIGO定义为在48 h内血清肌酐（serum creatinine，sCr）在基线水平上增加≥26.5 μmol/L，或sCr在基线水平上增加50%以上，或尿量<0.5 ml·kg-1·h-1超过6 h。急性肾损伤引起NSF的病例相对较少。Prince等的研究显示，接受Ⅰ类GBCM的急性肾损伤患者中NSF的发生率约为8.4%。
3.透析人群：需要透析的患者一般eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2，多伴有代谢性酸中毒和其他代谢失衡等可能诱发NSF的因素。发生NSF的这部分人群部分伴有透析延迟的情况。在一项包括6个透析中心患者的研究中，对部分接受了钆喷酸葡胺的透析患者进行了皮肤活检，发现30%的患者患有NSF。有研究表明使用大环类GBCA透析患者NSF发生率极低。
4.国际指南推荐：ACR 2018年钆对比剂指南指出4、5期CKD患者和透析患者禁用Ⅰ类GBCM，综合考虑患者病情及使用GBCM的风险和收益后，若必须行增强MR检查，应使用Ⅱ类GBCM；对3期CKD患者，使用GBCM后NSF极为罕见，所有种类GBCM均可使用；对1、2期CKD患者，没有证据表明使用GBCM后NSF的风险增加，所有种类GBCM均可安全使用。急性肾损伤患者应避免使用Ⅰ类GBCM，若必须行增强MR检查，建议优选Ⅱ类GBCM。
EUSR推荐意见近年未更新，最近的2013年版本建议在4、5期CKD、急性肾损伤、透析患者中禁用高危类GBCM，慎用中危及低危GBCM。但2017年开始EMA已经将部分中危类线性对比剂撤出市场，这并未在现有版本指南中体现。
加拿大放射学家协会于2019年更新的指南中指出，对于4、5期CKD、急性肾损伤、透析患者，GBCM增强MR检查应仅在医学上认为必要时选择，当没有合适的替代检查时，应仅使用Ⅱ或Ⅲ类GBCM。
建议：结合GBCM临床安全性应用中国专家建议，对于4、5期CKD、急性肾损伤、透析患者，禁用中高危类GBCM，慎用低危类GBCM；对于3期CKD患者，慎用高危类GBCM，推荐中低危类GBCM；对于1、2期CKD患者，所有类型GBCM均可使用。
八、透析预防
透析可有效地清除体内的GBCM，血液透析比腹膜透析效果更好。据估计，6 d内3次连续血液透析可以去除97%的GBCM。有研究发现使用GBCM后肾功能恶化患者透析延迟可能导致NSF发生率升高。但透析降低NSF的风险仅是理论上的，尚未在随机对照试验中得到证实，不建议未进行透析的4、5期CKD患者通过透析来预防NSF。对使用低危类GBCM的患者，透析的收益极低，也不建议重复透析。建议持续性透析的患者将增强MR检查安排在透析前。建议慢性透析的终末期肾病患者在接受GBCM后3 h内进行血液透析，在24 h内进行第2次血液透析。
建议：进行持续性透析的患者将增强MR检查安排在透析前。慢性透析的终末期肾病患者在接受GBCM后3 h内进行血液透析，在24 h内进行第2次血液透析。
九、肾功能筛查及GBCM选择流程
结合ACR与美国肾脏基金会、加拿大放射学家协会针对肾病患者提出的GBCM使用指南的肾功能筛查部分，专家组提出如下建议（图1）。
1.肾病患者筛选：简单询问患者是否存在肾脏损伤，该方法虽然是一种有效的筛查方法，但已被证明无法筛查到大多数CKD患者，包括eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2的患者。建议通过询问可能引起肾功能损伤的问题，筛选出肾功能可能异常的患者。这些问题包括肾病史（透析、肾移植、单肾、肾脏手术、肾癌等）、蛋白尿、高尿酸血症、高血压、糖尿病、1个月内肾毒性药物使用等。一旦根据筛查确定门诊患者有肾功能降低的风险，建议根据sCr检查评估肾功能。
2. sCr水平检查：急性疾病、慢性疾病急性恶化或住院患者检查前7 d内，其余患者3个月内的sCr水平均可用于参考。如果患者没有可用的sCr数据，需要筛查出部分高危患者，建议进行sCr检查。
3. eGFR计算：可通过适用于国人的CKD-EPI方程和适用于儿童的Schwartz方程计算eGFR，判断患者是否有急性肾损伤或CKD。
4. 4、5期CKD、急性肾损伤、透析患者：应首先考虑更换为其他检查方式，急性肾损伤患者可选择择期检查。如果临床医师认为患者接受检查的收益大于风险，可继续进行检查，但对比剂的选择需要注意，建议选择低危类GBCM，禁止使用中高危类GBCM。建议对这部分患者进行随访。
5. 3期CKD患者：慎用高危类GBCM，推荐中低危类GBCM。
6. 1、2期CKD患者：所有类型GBCM均可使用。
十、其他特殊人群
对于新生儿和儿童，与成年人相比，尤其是中枢神经系统和骨骼系统，由于其持续生长发育和高细胞更新率，使用GBCM后面临的风险更高。某些早产儿和新生儿因肾功能不成熟，eGFR值可能<30 ml·min-1·1.73 m-2。有实验研究表明，与成年大鼠相比，幼年大鼠使用GBCM后皮肤损伤更严重，骨中钆水平更高，但大环类GBCM与线性GBCM相比在组织中沉积少。也有研究发现儿童脑内钆沉积的水平与成人相当。虽然这些钆沉积的临床意义尚不清楚，但在新生儿、儿童患者应谨慎使用。
对于妊娠患者，只有当增强MR检查对妊娠患者或胎儿明显利大于弊时，才考虑使用。ESUR指南指出，在孕妇中禁止使用高危GBCM，必要时可使用中危及低危GBCM。
由于非常少量的GBCM会通过乳汁排泄，因此哺乳期女性在使用高危类GBCM后24 h内应舍弃母乳，24 h后可恢复正常母乳喂养。
建议：新生儿、孕妇禁止使用高危类GBCM，慎用中危类GBCM，推荐使用低危类GBCM。儿童慎用高危类GBCM，推荐使用中低危类GBCM。在满足临床需要的前提下，根据儿童体重调整钆对比剂用量。哺乳期女性在使用高危类GBCM后24 h内应舍弃母乳。
十一、小结
引用: 中华医学会放射学分会质量控制与安全管理专业委员会. 肾病患者静脉注射钆对比剂应用中国专家共识 [J] . 中华放射学杂志, 2022, 56(3) : 221-230.
点击阅读原文，进入书籍宝库，用完记得收藏哦，下次更方便。