难治性与极端难治性高血压，如何选择药物治疗？
摘要 据世界卫生组织报道全球每年高血压相关死亡人数达到940万，高血压仍是目前最主要的心脑血管疾病危险因素。60多年来国内外大量临床试验证明，降低血压可减少心脑血管并发症，降低致死、致残率。尽管目前已有20多类、100多种降压药物可供选择，但是血压控制率仍然较低，难治性与极端难治性高血压患者的比率较高。该文基于国内外的循证医学证据，结合难治性与极端难治性高血压的发生发展机制、合并症及靶器官损伤的情况，阐述了如何选择合适的降压药物，以进一步降低难治性高血压的比率，降低致死、致残率。
高血压是目前最主要的心脑血管疾病危险因素。据估计，全球约70%的心脑血管病发病与死亡负担可归因于收缩压≥140 mmHg。世界卫生组织报告，全球每年由高血压并发症导致的死亡病例约有940万。2015年的数据显示，全球人口全因死亡的19%与收缩压升高（>115 mmHg）有关。全球60多年控制高血压的经验充分证明，降低血压可减少人群心脑血管疾病发生与死亡的风险。目前至少有23类、104种常用降压药物可供选择。主流的高血压管理指南推荐选择有充分循证医学证据的降压药物进行降压治疗。最常选择的基础降压药物包括钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、长效噻嗪类利尿剂、噻嗪样利尿剂以及盐皮质类固醇受体拮抗剂。其他类型的降压药物，如β受体阻滞剂、中枢α2受体激动剂、血管扩张剂等的应用需根据经验，视患者的具体情况，如心率、是否合并心力衰竭和心律失常等而定。但是，这些降压药物能否减少心脑血管事件尚缺乏证据。2022年7月18日，Nature Medicine发表了一项建模研究，提出了全球高血压“80-80-80”的目标，即高血压知晓率80%、治疗率80%、控制率80%，如到2040年基本完成这一计划，将可挽救1.3亿人的生命。尽管我们有很多降压药物可供选择，但是要实现“80-80-80”的目标，道阻且长。2015年的调查结果显示，我国高血压的知晓率为51.6%，治疗率为45.8%，控制率仅为16.8%。研究显示在高血压患者中有20%为难治性高血压，而极端难治性高血压患者占难治性高血压患者的5%。
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将接受≥3种降压药物［包括一种噻嗪类利尿剂或长效噻嗪样利尿剂（如吲达帕胺或氯噻酮）］，使用到最大推荐/耐受剂量，疗程3个月以上，血压仍不达标，或使用≥4种降压药物才能达标（全球主流指南将血压降至<140/90 mmHg定义为血压达标）定义为难治性高血压。长期水钠潴留（多为高醛固酮血症、长期钠摄入过量所致）是难治性高血压的主要发病机制。治疗难治性高血压的主要降压药物为长效CCB+ACEI/ARB+噻嗪利尿剂或长效噻嗪样利尿剂。如果没有使用噻嗪样利尿剂与盐皮质类固醇受体拮抗剂，就不能诊断为真正的难治性高血压。诊断难治性高血压时须谨慎，需明确是否为真正的难治性高血压。诊断难治性高血压必须同时满足以下条件：①使用的所有降压药物均已达最大剂量或最大耐受剂量；②患者服药依从性好；③排除白大衣高血压或继发性高血压；④血压未达标（血压≥140/90 mmHg或24 h动态血压≥ 125/75 mmHg）。在难治性高血压的药物治疗中，利尿剂不容忽视。利尿剂价格低廉，长期使用降压的安全性和有效性良好，可有效减少心脑血管事件。耶鲁大学的研究人员对1996至2018年不同国家和地区的近490万例高血压患者进行了真实世界研究，比较了不同降压药物对3种主要并发症——急性心肌梗死、心力衰竭住院以及卒中，6种次要事件——心血管事件、缺血性卒中、出血性卒中、心力衰竭、心脏猝死、不稳定性心绞痛，以及46项安全性指标的影响。其中接受ACEI、噻嗪类/噻嗪样利尿剂、二氢吡啶类CCB、ARB和非二氢吡啶类CCB治疗的患者分别占48%、17%、16%、15%和3%。值得注意的是，研究发现噻嗪利尿剂（氢氯噻嗪、双氢克尿噻）或噻嗪样利尿剂（吲达帕胺、氯噻酮）在预防高血压主要并发症方面效果优于ACEI。晚近的研究显示，噻嗪样利尿剂治疗慢性肾脏病的适应证放宽。长年以来，多个相关指南指出，对于高血压合并估测的肾小球滤过率（eGFR）<40 ml·min-1·1.73 m-2的慢性肾脏病患者，不推荐使用噻嗪类利尿剂。因为此类患者从噻嗪类利尿剂中的获益减少，建议改为襻利尿剂，如需使用第4类降压药物，建议使用盐皮质类固醇受体拮抗剂。而最近一项研究显示，噻嗪类利尿剂可以用于慢性肾脏病3B~4期的难治性高血压患者（eGFR为15~29 ml·min-1·1.73 m-2）。研究在基本降压药物治疗的基础上随机给予氯噻酮或安慰剂（既往使用襻利尿剂）进行干预，氯噻酮每天12.5 mg，每4周增加1次剂量，最大剂量不超过每天50 mg。该研究共入选160例患者，其中121例（76%）患有糖尿病、96例（60%）正在接受襻利尿剂治疗，接受抗高血压药物治疗的患者使用的降压药数量为（3.4±1.4）个，基线时氯噻酮组和安慰剂组患者的24 h动态收缩压为（142.6±8.1）和（140.1±8.1）mmHg，24 h动态舒张压为（74.6±10.1）和（72.8±9.3）mmHg。治疗12周后氯噻酮组患者24 h动态收缩压降低了11.0 mmHg（95%CI-13.9~-8.1 mmHg），而安慰剂组仅降低了0.5 mmHg（95%CI-3.5~2.5 mmHg），组间差异为-10.5 mmHg（95%CI-14.6~-6.4 mmHg）（P<0.001）。与安慰剂组比较，氯噻酮组患者尿白蛋白与肌酐比值改善。且氯噻酮组患者低钾血症、血清肌酐水平升高、高血糖、头晕和高尿酸血症的发生率并不比安慰剂组高。提示对于合并晚期慢性肾脏病的血压控制不佳的患者可以选用氯噻酮进行治疗。盐皮质类固醇受体拮抗剂越来越多地应用于难治性高血压患者。PATHWAY-2试验入选了335例患者，这些患者在降压药物使用到最大剂量时家庭监测收缩压仍>130 mmHg，研究在基本降压药物治疗的基础上分别给患者加用了螺内酯（25~50 mg）、比索洛尔（5~10 mg）、多沙唑嗪缓释制剂（4~8 mg）或安慰剂。研究发现治疗12周时，螺内酯降低收缩压的效果优于多沙唑嗪缓释制剂和比索洛尔。提示螺内酯对于难治性高血压患者有较好的降压效果，此外研究还发现其可减少胸腔液体含量。
二、极端难治性高血压的定义与治疗
将接受≥5种降压药物（包括噻嗪类利尿剂或长效噻嗪样利尿剂、盐皮质类固醇受体拮抗剂和抑制交感活性的药物）血压仍不能控制，且排除血管内高容量所致，定义为极端难治性高血压。有学者强调诊断极端难治性高血压时，应注意是否在使用基本降压药物的基础上应用了螺内酯25 mg/d+氯噻酮 25 mg/d。
与血压控制的难治性高血压患者比较，极端难治性高血压患者24 h尿变肾上腺素水平较高，白天与夜间心率偏快，而心率变异性比较小，颈动脉-股动脉脉搏波速较高。以上证据支持交感神经活性增加是极端难治性高血压的发病机制之一。诊断极端难治性高血压时需注意，必须排除继发性高血压和白大衣高血压，要注意血压测量是否正确，降压药物是否已达最大剂量或最大耐受剂量，以及患者降压药物依从性如何。临床上对于药物依从性不好的患者必须给予足够的重视，他们可能并非真正意义上的极端难治性高血压患者。一项来自德国的研究，通过分析尿液中降压药物成分或其代谢产物来明确患者的药物依从性，结果显示在所谓的极端难治性高血压患者中全部降压药物的依从性为47.4%，部分降压药物的依从性为37.0%，而有15.8%的患者并未服用任何降压药物。相关指南推荐四类一线降压药物+噻嗪样利尿剂+盐皮质类固醇受体拮抗剂治疗极端难治性高血压。基于交感神经激活是导致极端难治性高血压的主要机制，最近一些学者重新考虑将交感神经阻断剂，如利血平、可乐定、胍法新等，用于治疗高血压合并代谢综合征和极端难治性高血压的患者。其中，利血平主要通过影响交感神经末梢去甲肾上腺素的摄取、耗尽去甲肾上腺素的储存、阻碍交感神经冲动传递，使血管舒张、血压下降、心率减慢以及镇静和抑制中枢神经。因为对极端难治性高血压的疗效其可能会再次登上高血压防治的舞台。有研究纳入了6例极端难治性高血压患者，在基本降压药物治疗的基础上加用利血平（每日0.1 mg），通过测定尿液中降压药物的成分和代谢产物确定患者的药物依从性，治疗4周之后，发现患者的自动诊室收缩压降低了（29.3±22.2）mmHg，24 h动态血压监测收缩压降低了（21.8±13.4）mmHg，效果明显。这一结果佐证了极端难治性高血压是交感神经活性增加所致，对其进行阻断可有效降低血压。但是由于样本量太小，该结果尚需进一步证实。如今，我国利血平、胍法新几乎停产。但我国自主研发的复方降压药——北京降压0号和复方降压片，可能对极端难治性高血压患者有效。笔者认为对于极端难治性高血压患者如果应用了以上五类降压药物仍不能达标，可以选择北京降压0号（主要成分为氢氯噻嗪、氨苯蝶啶、硫酸双肼屈嗪和利血平），临床试验已证明了其的疗效和安全性；也可选择复方降压片（又称复方利血平片，每片含利血平0.022 mg、氢氯噻嗪3.1 mg、维生素B6 1.0 mg、混旋泛酸钙1.0 mg、三硅酸镁30 mg、氯化钾30 mg、维生素B1 1.0 mg、硫酸双肼屈嗪4.2m g和盐酸异丙嗪2.1 mg）。
三、新的降压药物与器械治疗
对于传统降压药物无效或不耐受的难治性或极端难治性高血压患者，目前比较有希望的新药包括：①第3代盐皮质类固醇受体拮抗剂，如阿帕利酮（apararenone）、艾莎利酮（esaxerenone）和非奈利酮（finerenone）；②钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，如达格列净、恩格列净、卡格列净、贝格列净；③脑啡肽酶抑制剂，如沙库巴曲/缬沙坦；④脑氨肽酶A抑制剂（firibastat）；⑤重组B型利钠肽，如奈西利肽；⑥可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，如维利西呱、利奥西呱；⑦内皮素受体阻滞剂，如阿普昔腾坦。对于极端难治性高血压患者还可考虑器械治疗，如肾交感神经消融术，另外采用持续正压通气治疗睡眠呼吸暂停也可取得一定疗效。综上所述，高血压仍是目前最主要的心脑血管疾病危险因素之一，降压药物治疗已使广大高血压患者获益良多。但是，目前我国高血压的控制率较低，对于难治性和极端难治性高血压患者，我们应在常规降压药物治疗的基础上强化利尿剂的使用，应充分利用我国的复方降压制剂。新的降压药物和器械治疗的问世或可为此类患者带来更多选择，但是目前他们的价格较为昂贵，且他们预防心脑血管事件的确切疗效及不良反应尚有待长期研究证实。
引用：惠汝太. 难治性与极端难治性高血压的药物治疗. 中华全科医师杂志，2023，22(03):235-238.集锦：临床各种操作技术——视频、流程、规范、技巧等（收藏版）
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