肺炎克雷伯杆菌肺炎并发内源性眼内炎三例并文献复习
肺炎克雷伯杆菌（Klebsiella pneumoniae）是社区获得性感染和医院内获得性感染常见的致病微生物，除引起肺炎外，还可导致菌血症以及其他器官的迁徙性脓肿，严重威胁患者的健康。内源性眼内炎又称转移性眼内炎，是致病微生物经血流播散引起的眼内感染。内源性眼内炎约占眼内炎的2%~8%，最常见的致病微生物是真菌，细菌性内源性眼内炎发病率更低，美国血流感染住院患者的发病率仅为0.04%。近年来，细菌性内源性眼内炎发病率逐渐升高，肺炎克雷伯杆菌内源性眼内炎成为东亚地区最常见的细菌性内源性眼内炎。本病对眼组织破坏性较大，早期表现缺乏特异性，易误诊、漏诊而延误治疗，患眼视力严重受损甚至失明，如早期处理不当眼球摘除率高，是一种严重致盲性眼病。尽管肺炎克雷伯杆菌是临床常见的肺炎致病菌，但眼球作为免疫赦免器官，继发感染性眼内炎相对少见。本病国内少有报道，内科医生普遍认识不足。本研究回顾了首都医科大学附属北京朝阳医院近5年来呼吸与危重症医学科、感染与微生物科和急诊科收治的3例肺炎克雷伯杆菌肺炎并发内源性眼内炎患者并进行相关文献复习，总结本病的易患因素、临床特征、治疗策略以及影响预后的因素。
病例报告
例1
男，54岁，因"乏力17 d，发热13 d，头痛伴意识不清8 d"于2014年2月28日就诊于本院感染与微生物科。查体：右眼周围软组织充血水肿，右侧眼睑及结膜充血水肿，右眼无光感，瞳孔对光反射消失，前房内可见渗出；双肺呼吸音粗，可闻及湿性啰音。患者出现右眼疼痛及视物不清多日，来诊时患眼已无光感。头颅MRI示小脑脚区、脑干区、左侧基底节区、双侧放射冠区及额叶、右侧侧脑室后脚旁多发斑点状稍长T1、长T2信号。空腹血糖为17.5 mmol/L，尿常规示尿糖5.6 mmol/L(4+)，尿酮体为1.5 g/L(4+)。入院后血培养提示肺炎克雷伯杆菌（产超广谱β-内酰胺酶）；胸部CT示双肺多发大小不等的团片状影，部分病灶内可见空洞，双侧胸腔积液（图1)；腹部CT示肝左叶类圆形低密度灶；眼部CT示右侧眼眶、眼睑及眶周软组织感染，眶内球后及外直肌受累。眼部超声示右眼玻璃体高回声信号填充，视网膜脱离（图2）。诊断：肺炎克雷伯杆菌肺炎，菌血症，肺脓肿，肝脓肿，脑脓肿，内源性眼内炎，眼周软组织蜂窝织炎。住院期间先后静脉滴注美罗培南及哌拉西林/他唑巴坦抗感染治疗，并给予左氧氟沙星滴眼液患眼外用。患者体温渐控制，头痛及意识障碍均好转，但右眼最终失明。
例2
男，82岁，因"咳嗽、咳黄色黏痰1周，发热2 d"于2015年12月2日就诊于本院急诊科。既往史：2型糖尿病病史20余年，未规律监测、控制血糖。入院后发现患者左眼周围软组织充血水肿，追问病史，患者诉左眼疼痛、视物模糊4 d，未引起重视。查体左眼结膜充血、水肿，角膜水肿；左侧瞳孔扩大，直径5 mm，对光反射消失；前房内可见渗出物；双肺呼吸音粗，可闻及湿性啰音。胸部CT示双肺多发小团片影，部分呈磨玻璃密度，部分病灶内可见小空洞（图3）；腹部CT示肝右叶团块状低密度影；眼部超声示左眼玻璃体中高回声信号填充。随机血糖为18.9 mmol/L，尿常规示尿糖5.6 mmol/L（4+），尿酮体为0.5 g/L（3+）。入院诊断：肺炎，肺脓肿，肝脓肿，眼内炎，2型糖尿病，糖尿病酮症。入院后多次血培养肺炎克雷伯杆菌阳性，诊断：肺炎克雷伯杆菌肺炎，菌血症，肺脓肿，肝脓肿，内源性眼内炎。住院期间先后静脉应用亚胺培南/西司他丁和头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗，并给予左氧氟沙星滴眼液患眼外用。因患者一般情况较差，未行玻璃体腔内抗菌药物注射及玻璃体切割术。患者全身情况逐渐好转，眼痛缓解，最终患眼视力为眼前手动。
例3
男，48岁，因"乏力6 d，发热伴咳嗽及视力障碍2 d"于2018年5月8日在本院就诊。当地医院胸部CT示双肺沿支气管血管束分布多发团片状高密度影（图4，图5），转诊至我院后收入呼吸与危重症医学科监护室。查体左眼眼睑下垂，眼睑及眼周围软组织充血、水肿，瞳孔对光反射减弱，左眼视力眼前手动，眼压为18 mmHg，球结膜水肿，结膜下出血，角膜轻度水肿，前房积脓，浮游细胞>50个/视野，虹膜后粘连（图6，图7）。双肺呼吸音粗，可闻及湿性啰音。给予静脉应用亚胺培南/西司他丁联合万古霉素抗感染治疗，并于2018年5月11日在左眼玻璃体腔内注射万古霉素2 mg。留取房水标本进行脂多糖试验,结果为0.5 EU/ml，显著高于正常参考值（<0.05 EU/ml），提示眼内病原为革兰阴性菌的可能性大。5月14日改用头孢他啶2 mg左眼玻璃体腔内注射。诊断：肺炎克雷伯杆菌肺炎，菌血症，内源性眼内炎，停用万古霉素。后眼部超声示左眼视网膜脱离。5月15日行左眼前房灌洗及玻璃体切割术，术中切除前房内渗出膜及积脓。经全身抗感染治疗及眼科治疗，患者病情渐平稳，肺内病变渐吸收，患眼矫正视力恢复至0.3。
文献复习
以"肺炎""内源性眼内炎"和"肺炎克雷伯杆菌"为关键词检索中国知网数据库和万方数据库；以"pneumonia""endogenous endophthalmitis"和"Klebsiella pneumoniae"为关键词检索PubMed数据库和Web of Science数据库，检索时间为2008年1月至2018年6月。共检索到国内外相关文献28篇，其中国内文献7篇，国外文献21篇，81例，加上本研究报道的3例共84例，年龄为0~86岁，其中男53例，女31例；双眼发病16例，单眼发病68例（左眼26例，右眼39例，另有3例未注明左右眼）。文献报道肺炎克雷伯杆菌占细菌性内源性眼内炎病原的26.8%~55.0%，是细菌性内源性眼内炎最主要的病原微生物。本病常单眼受累，右眼发病率较高，好发于中老年男性，患者通常存在机体免疫功能低下，如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾功能衰竭、肿瘤、人免疫缺陷病毒感染及器官移植等，此外，外科手术、侵入性操作（如静脉插管等）也是常见的易感因素。
讨论
肺炎克雷伯杆菌多糖荚膜可以抵抗巨噬细胞的吞噬作用，易发生迁移感染，除原发感染部位外，常存在多器官感染。肝脓肿是最常见的内源性眼内炎原发感染灶，化脓性肝脓肿患者发生眼内炎的概率为无肝脓肿者的12.8倍，肺炎克雷伯杆菌内源性眼内炎（Klebsiella Pneumoniae Endogenous Endophthalmitis, KPEE）原发病中肝胆系统感染占19.0%~77.5%。亚洲地区肺炎克雷伯杆菌性肝脓肿的发病率较高，可能是KPEE在亚洲发病率较高的原因之一。肺炎克雷伯杆菌肺炎是KPEE的第二大病因，约占4.2%~29.0%。本组3例均为中老年男性且均为单眼发病（左眼2例,右眼1例），存在诊断明确的肺炎克雷伯杆菌肺炎或肺脓肿，胸部CT影像表现符合血源性感染的特点。2例合并肝脓肿，其中1例合并脑脓肿。患眼预后差，本文中1例失明，1例视力仅为眼前手动，另1例患眼视力亦受到较大破坏。
临床上肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、奴卡菌、曲霉感染可同时引起肺炎和内源性眼内炎，其中以肺炎克雷伯杆菌肺炎合并内源性眼内炎多见。肺炎克雷伯杆菌是肠杆菌科、克雷伯杆菌属的革兰阴性杆菌，广泛存在于自然环境中，也可定植于健康人上呼吸道和肠道，机体抵抗力下降时可致病。克雷伯杆菌具有多糖荚膜，易产生超广谱β-内酰胺酶、头孢菌素酶、氨基糖苷类修饰酶以及碳青霉烯酶，从而出现多重耐药或广泛耐药。肺炎克雷伯杆菌既是重要的社区获得性肺炎的病原菌，也是医院内获得性肺炎的常见致病微生物，对肺组织具有强烈的破坏作用，可导致广泛的坏死及出血，所致肺炎的典型临床表现包括发热、咳嗽、咳砖红色胶冻样痰，严重者可出现肺脓肿、慢性空洞性病变及咯血，同时也可以引起血液、肝胆系统及泌尿道等感染，特定条件下细菌可经血流迁移突破血-眼屏障引起内源性眼内炎。研究结果提示，糖尿病是导致肺炎克雷伯杆菌血流感染最主要、最常见的基础疾病，血糖控制不佳也是KPEE发生的独立危险因素，这可能与糖尿病时血管通透性增加，致病微生物更容易通过血-眼屏障有关，本组3例均为糖尿病且长期血糖控制不佳。因肺炎克雷伯杆菌血流感染常以肺炎、肺脓肿或肝脓肿为主要表现，患者多首诊于呼吸科、急诊科或感染科，眼科情况易被忽视或延误诊治，造成患眼视力严重受损，甚至失明。本组3例发病之初均以发热、乏力、咳嗽等全身和呼吸系统症状为主，并存在单侧眼痛、视力下降。例1和例2的眼部情况未引起患者足够的重视而延误治疗，致使患眼失明或视力最终受损。本组3例的临床特点与文献报道相同。目前，国内对于肺炎克雷伯杆菌肺炎合并内源性眼内炎缺乏大规模的临床研究,充分认识此病对于相关科室医生具有重要的临床意义。
内源性眼内炎是眼科急症，几乎所有的患者都出现眼痛、视力下降症状，并伴随发热等全身症状或眼外器官感染的表现。眼科检查可见球结膜充血水肿、角膜水肿、前房积脓、晶状体表面渗出及晶状体浑浊，严重者还可出现视网膜脱落，如本组例1和例3。本病进展迅速，早期诊断、及时明确病原体并选择敏感抗生素对于治疗具有重要意义。临床上常取房水或玻璃体液进行病原体检测，但由于标本量较少（约0.2~0.3 ml），病原体培养阳性率较低，诊断价值有限。毛春洁等采取在患眼抽取玻璃体液并灌注的方法，扩大样本量，使玻璃体液病原体培养阳性率高达88.9%。此外，眼内容物标本进行脂多糖试验或（1,3)-β-D葡聚糖试验（G试验）可能也有助于病原学的早期诊断。对例3的眼房水标本进行脂多糖试验，其结果显著高于正常参考值，故而推断致病微生物可能为革兰阴性菌，随后将玻璃体腔内注射药物由万古霉素调整为头孢他啶。此后的血培养结果提示为肺炎克雷伯杆菌，部分证实了此前的判断。经过针对性全身和局部抗感染及左眼玻璃体切割术切除前房内渗出膜及积脓后，患者的预后较好，推测眼房水脂多糖试验和G试验可能有助于感染性眼内炎病原学的早期诊断，但目前国内外尚缺乏相关研究，其临床诊断价值仍需进一步探讨。内源性感染性眼内炎为血流感染引起，文献报道内源性眼内炎患者血培养的阳性率可达56%，且临床上血液标本易获得，因此血培养对病原体的诊断也具有重要价值。需要注意的是，由于取材部位、培养条件以及患者前期接受广谱抗生素治疗等因素的影响，病原学检测的诊断敏感性受限，因此不能作为本病唯一的诊断依据。当患者临床特点支持肺炎合并内源性眼内炎的诊断时，即使病原学检查结果为阴性，仍应在全身抗感染治疗的同时积极进行眼部治疗。
肺炎克雷伯杆菌肺炎并内源性眼内炎的发病率较低，缺乏大样本研究资料，亦无统一的治疗方案。目前在临床实践中主要采取多学科联合治疗的方式，包括如下方面。
1．全身以及局部应用抗生素：
肺炎并内源性眼内炎患者存在菌血症，且多合并有肺外及眼外器官感染灶，因此积极应用敏感抗生素非常重要，针对肺炎克雷伯杆菌应选择可覆盖产超广谱β-内酰胺酶的三代头孢菌素+酶抑制剂、四代头孢菌素、碳青霉烯类抗生素和部分喹诺酮类抗生素。一方面对于肺炎及其他眼外器官感染可以取得较好的疗效，另一方面也有助于眼内炎的治疗。如果初始抗生素选择不当，难以及时控制感染，病情可进展为脓毒症以及全眼球炎，导致严重后果。此外，由于血-眼屏障的存在，药物在眼内难以迅速达到有效治疗浓度，为了取得更好的疗效，还可以在全身抗感染治疗的同时采取玻璃体腔内注药的方式。常用药物包括头孢他啶（2.0 mg/0.1 ml)、阿米卡星（0.2~0.4 mg/0.1 ml)、环丙沙星（0.1 mg/0.1 ml)；对于多重耐药的肺炎克雷伯杆菌也可使用碳青霉烯类药物，如美罗培南（0.05 mg/0.05 ml)。无论是在欧美国家还是亚洲地区，细菌性内源性眼内炎致病菌中革兰阴性杆菌较革兰阳性球菌更多见。例3初始给予万古霉素进行全身抗感染治疗以及眼内治疗，在房水脂多糖试验以及血培养提示革兰阴性菌后及时调整了抗感染方案。在微生物学检查获得阳性结果之前，全身抗感染和眼内抗感染策略均应覆盖革兰阴性菌。文献报道玻璃体腔注射地塞米松可抑制眼内炎症反应，以期最大限度保留患眼视力，但其安全性目前仍存在争议。
2．眼科手术治疗：
对于重度眼内炎或药物治疗效果不好者应考虑进行玻璃体切割术。玻璃体切割术是现阶段较为有效的治疗手段，用以清除眼内病原菌以及炎性物质，同时还可处理眼后段病变，复位视网膜。在前房积脓出现前进行玻璃体切割术有助于挽救患眼视力，减少眼内容摘除术及眼球摘除术。本组例3在全身应用抗生素的同时进行了玻璃体腔内注射，并行玻璃体切割术，最终眼内炎症得到有效控制，视力恢复较满意。而例1和例2因前期未引起患者重视，导致眼科治疗延误，最终视力显著下降甚至失明。
3．积极控制血糖，治疗基础疾病：
病原菌、毒素以及炎症产物均可对肺部和眼部造成不可逆性损伤，严重破坏肺部和眼部结构，损害呼吸功能和视觉功能。内源性眼内炎预后不良的危险因素包括前房积脓、单眼受累、病程长以及全眼球炎。肺炎克雷伯杆菌感染和基础视力差也提示预后不良。动物实验结果显示，肺炎克雷伯杆菌眼内感染12 h后视网膜功能即出现不可逆性损伤，因此及时有效的治疗对于改善预后至关重要。呼吸科、急诊科和感染科医生应对肺炎克雷伯杆菌肺炎并发内源性眼内炎保持警惕，本病最常发生于糖尿病患者，以发热、畏寒、乏力、咳嗽、咳痰等为主要症状，而眼部充血、眼痛、视力下降等眼科症状易被忽视，欧美发达国家中仍有高达26%的患者被延误诊断，未能及时进行有效的眼科治疗。因此，临床工作中应加强对本病的认识，遇到具有易感因素的肺炎患者应注意询问眼科症状，警惕内源性眼内炎，必要时积极组织包括呼吸与危重症医学科、感染与微生物科以及眼科的多学科会诊，进行专科检查以及病原学检测，力争早期诊断，及时采取多学科综合手段尽早治疗，改善患者的预后。
引用: 王峰, 陶勇, 孙兵, 等. 肺炎克雷伯杆菌肺炎并发内源性眼内炎三例并文献复习 [J] . 中华结核和呼吸杂志,2019,42 (6): 438-443.
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