脓毒症抗凝治疗的意义与未来
脓毒症是机体对感染反应失调而引起器官功能障碍，进而危及生命。脓毒症时机体的炎性细胞被剧烈激活，释放出大量炎性介质，如肿瘤坏死因子、白细胞介素-1等，对组织和器官造成损伤。同时，凝血功能紊乱在脓毒症发生发展过程中扮演着关键的角色。脓毒症时体内的凝血系统被激活，血液高凝，抗凝机制又受到明显抑制，引起大量微血栓形成，最终导致弥散性血管内凝血（DIC）的发生。DIC是危及生命的严重并发症，因此，脓毒症抗凝治疗一直是临床研究的重点和难点。脓毒症时抗凝治疗的启动时机、获益人群、用药选择等一直存在着争议，现就此方面进行综述。
1 脓毒症相关的凝血功能障碍机制
导致脓毒症相关凝血功能障碍及DIC的3个主要原因是凝血活化、血小板和其他炎性细胞激活以及血管内皮损伤。当脓毒症发生时，病原体刺激单核细胞释放细胞因子、趋化因子等，进而激活中性粒细胞和内皮细胞。受损的内皮细胞通过改变糖萼蛋白的分布，使其抗凝特性变为促凝特性，同时过度表达的血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）又进一步促进了血小板的聚集。激活的中性粒细胞可以表达组织因子、释放颗粒蛋白以及其他介质，而组织因子启动外源性凝血途径，由此导致凝血过程的级联反应。被激活的中性粒细胞还可以释放中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular trap，NET），其成分包括蛋白、无细胞的脱氧核糖核酸（cell-free deoxyribonucleic acid，cf-DNA）和其他损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）等，均具有明显的促血栓形成作用。因此，激活的血小板、中性粒细胞与内皮细胞间可以通过错综复杂的作用相互促进，最终导致DIC的发生。而如何早期识别脓毒症DIC对于指导抗凝治疗非常重要。
2 脓毒症抗凝治疗的争议
2.1 推荐抗凝：
相对于ICU其他患者，严重脓毒症患者发生深静脉血栓的风险更高，如果发生急性肺栓塞，死亡风险会进一步增加；对于无禁忌证的脓毒症患者，低分子肝素可降低静脉血栓栓塞症的发生率。因此，常规对脓毒症患者深静脉血栓进行预防应积极推荐。
Yamakawa等认为，对于脓毒症引起的凝血功能障碍和（或）严重疾病患者，抗凝治疗与生存获益有关。该研究包括了日本42个研究中心共纳入2 663例脓毒症患者，其中1 247例接受抗凝治疗，结果显示，抗凝治疗对脓毒症合并DIC患者生存获益明显，高风险患者〔序贯器官衰竭评分（SOFA）13~17分〕病死率较中低风险患者有所降低。刘志永等在一项肝素治疗脓毒症的荟萃分析中也发现，在常规手段治疗基础上早期使用肝素抗凝可以改善脓毒症患者的预后，且低分子肝素与普通肝素疗效相当，同时发现肝素在脓毒症患者中应用安全，严重出血发生率较低。对于脓毒症患者抗凝治疗的安全性，Meziani等认为，在不同的临床试验中，出血并发症的风险通常相对较低，这表明尽管存在严重的凝血功能障碍，但抗凝治疗一般来说是安全的。
2016年，Umemura等在一项荟萃分析中发现，脓毒症合并DIC患者积极抗凝可以降低病死率，但对于普通脓毒症或伴有轻度凝血功能障碍的脓毒症患者抗凝治疗未见明显益处。因此，脓毒症合并DIC的患者可能是积极抗凝治疗的获益人群。
目前常用的DIC诊断标准主要包括国际血栓与止血协会（ISTH）评分系统、日本卫生福利部（JMHW）评分系统及日本急诊医学协会（JAAM）评分系统。这3个评分系统在DIC诊断方面各有一定的侧重：ISTH显性DIC评分侧重于诊断所有类型的DIC，是国际公认的"金标准"；JMHW DIC评分侧重于诊断出血性或纤溶亢进型DIC；而JAAM DIC评分常用于诊断与感染相关或伴有器官功能障碍的DIC。虽然这3个评分系统均可用于诊断DIC，但均不能早期发现与脓毒症相关的凝血功能异常。
Yamakawa等对一项纳入2 663例脓毒症患者的数据资料进行整合分析得出，JAAM DIC和ISTH显性DIC评分在3分或以上的脓毒症患者早期抗凝可以使脓毒症病死率降到最低。而Iba等发现，JAAM DIC评分可能会延迟抗凝治疗的启动时机，于是提出了脓毒症相关凝血功能障碍（sepsis-induced coagulopathy，SIC）评分，SIC评分项目与JAAM DIC、ISTH显性DIC评分详细对比见表1。SIC评分是第一个专为脓毒症凝血功能障碍而设计的评分系统，较其他DIC评分可更灵敏地监测到脓毒症相关的凝血功能障碍。研究表明，当SIC评分≥4分时，应是抗凝治疗的最佳时机，且SIC评分比其他DIC评分能更好地预测28 d病死率。
2.2 不推荐抗凝：
一项多中心大样本（9个中心共2 634例患者，其中1 325例抗凝治疗）的回顾性研究显示，虽然肝素抗凝对脓毒症患者的生存有潜在益处，但肝素抗凝的总体影响仍不确定，目前仍缺乏多中心的随机对照试验（RCT）研究证实。
抗凝存在争议的原因之一可能是免疫性血栓形成。免疫性血栓是宿主防御病原体的独立主线，它参与调节了机体对病原体的辨识，抑制了病原体扩散，在血管内的免疫中地位显赫，而抗凝治疗在普通轻症脓毒症患者中的疗效与在严重脓毒症合并DIC患者中的疗效有差异，可能与此有关。但过早抗凝也许会影响免疫性血栓的形成，进而影响NET捕获病原体，虽然血栓形成的风险降低，但细菌等病原体在体内扩散失控。因此，免疫性血栓是把"双刃剑"，一方面，可控制病原体扩散；另一方面，若凝血反应失控，也会引起脑血管意外、DIC等严重后果。这可能是国内外学者对脓毒症患者积极抗凝治疗担心的原因之一。
3 抗凝药物
3.1 AT：
AT是一种具有抗炎特性的强效抗凝血剂。在严重脓毒症或脓毒性休克患者中，凝血系统的激活和内源性抗凝剂的消耗很常见，弥漫性微血栓形成可引起器官功能障碍，并导致脓毒性休克的高病死率；而ATⅢ可以保护重症患者免于多器官功能衰竭，提高生存率。Gando等研究发现，AT（30 U·kg-1·d-1、连续3 d）可有效改善脓毒症DIC患者的预后，且不增加出血风险。
3.2 活化蛋白C（activated protein C，APC）：
APC是促进纤溶、抑制血栓形成和炎症的内源性蛋白。2001年全球严重脓毒症重组人活化蛋白C（recombinant human activated protein C，rhAPC）评估试验招募了1 690例严重脓毒症患者，结果显示APC可以降低严重脓毒症患者的病死率，因此APC被批准用于成人患者。2008年SSC中也认为多器官功能障碍并伴有高死亡风险〔急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）≥25分〕的成人脓毒症患者，应接受rhAPC抗凝治疗。但在2012年，脓毒性休克APC抗凝试验（PROWESS SHOCK试验）得出的研究结果显示，rhAPC对脓毒性休克患者并无益处，因此，2012年SSC将APC撤销。
3.3 TM：
TM是一种内皮抗凝辅助因子，可促进凝血酶介导的蛋白C的激活[27]。Vincent等的一项随机、双盲、安慰剂对照、2b期研究显示，在随机分配的741例患者中，重组人TM组28 d病死率较安慰剂组明显降低，但在器官功能障碍、炎症标志物、出血或血栓事件方面未观察到显著差异。随后该研究者在2019年再次验证时却推翻了这一结论，新的结果表明，与安慰剂组相比，重组人TM在改善病死率及器官功能障碍方面均无优势。
3.4 组织因子途径抑制剂（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）：
TFPI是一种内源性丝氨酸蛋白酶抑制剂，在凝血酶或肝素刺激内皮细胞后合成和分泌，能直接抑制因子Ⅹa。2001年和2003年的两项RCT研究提示，TFPI有降低严重脓毒症患者28 d病死率的趋势，而在随后更大型的RCT研究中却没有继续观察到这种作用。
3.5 肝素及肝素类药物
3.5.1 肝素：
肝素是一种糖胺聚糖，具有抗凝特性和抗炎作用。基础实验显示，普通肝素可以与内皮细胞及部分血浆成分非特异性结合，例如：肝素中和内毒素后增加了血清肿瘤坏死因子相关蛋白1含量，从而发挥抑制凝血及改善过度炎症反应的作用。高迁移率族蛋白B1（high mobility group B1，HMGB1）是脓毒症晚期的重要炎性介质，肝素与其的高亲和力可阻止其他受体与之结合，从而保护内皮细胞；而且肝素过量可以用鱼精蛋白拮抗，因此临床应用广泛。临床研究显示，早期积极使用肝素抗凝会降低高风险脓毒症患者（SOFA评分13~17分，合并脓毒性休克和DIC）的病死率。但也有研究表明，即使脓毒症患者使用肝素抗凝治疗病死率相对下降了12%，但是脓毒症低风险人群（SOFA评分≤7分）抗凝治疗无明显获益，而且应用肝素抗凝可导致大出血趋势增多。因此，肝素抗凝的总体影响仍不确定，安全性有可能被高估，需要多中心RCT研究进一步证实。
3.5.2 低分子肝素：
低分子肝素是由普通肝素转化而来，其生物利用度高、半衰期长、出血危险性低、费用低廉等优点显著，而且能够快速和持续的抑制血栓形成。2005年国内一项研究显示，低分子肝素能够抑制炎性介质释放；2013年复旦大学的一项研究显示，早期使用低分子肝素抗凝可以下调脓毒症患者的炎症反应，减少继发多器官功能障碍综合征的发生，也可以降低由于血小板减少所致出血的发生率；韩宇等和Fan等也得出了相似的研究结论。
综上，脓毒症抗凝尚无特效药。AT似乎取得了较理想的结果，而TM和TFPI的疗效与安全性目前仍存在一定争议，APC甚至已撤出临床。目前使用低分子肝素抗凝的研究大多是国内小样本的回顾性研究，尚缺少前瞻性、多中心RCT研究加以证实。
4 抗凝治疗的策略
随着对脓毒症认识的不断深入，研究者们对脓毒症的抗凝治疗策略有了新的建议。对于抗凝的受益人群，研究表明，对于出现脓毒性休克、脓毒症合并DIC、SOFA评分高的危重患者启动抗凝治疗获益更明显。对于抗凝的启动时机，有研究显示，当SIC评分≥4分时启动抗凝获益明显，而且可以预测脓毒症28 d病死率。对于抗凝用药方案，目前国际上推荐的抗凝药物有AT、TM、TFPI、肝素等，但多数研究似乎没有获得期待的效果，抗凝的疗效及安全性还有待进一步证实；而国内推荐的抗凝药物是普通肝素和低分子肝素。2012版SSC推荐用量：皮下注射低分子肝素每次5 000 U、24 h 1次、连用7 d，或普通肝素每次5 000 U、12 h 1次、连用7 d。使用抗凝药物之前需详细评估患者出血和血栓发生的可能性，同时需关注患者的基础疾病，在无明显抗凝禁忌证的情况下尽量采取从普通肝素过渡到低分子肝素的治疗策略。肝素和低分子肝素可以作为抗凝治疗的重要选择。
5 总结与展望
脓毒症的抗凝治疗仍是ICU治疗的难题，发病机制仍未完全明确，临床研究得到的结论也具有较大的异质性，这可能与纳入脓毒症严重程度不一、抗凝时机不同、抗凝药物选择不统一以及脓毒症发病原因不同等有关。脓毒症相关的凝血功能障碍及微血管内血栓形成是无法否认的，但两者的"双刃剑"作用不可忽视，我们应精准评估其在脓毒症抗凝治疗中的利与弊。研究者仍需要从启动抗凝的时机、可能受益的人群、抗凝药物的选择及用药策略等方面进一步探讨，期待后期的多中心、前瞻性、RCT研究进一步明确。
引用: 许伟伟, 李明, 崔广清, 等. 脓毒症抗凝治疗的意义与未来 [J] . 中华危重病急救医学, 2021, 33(5) : 621-625.
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