中国过敏性哮喘诊治指南
过敏性疾病是由于机体对过敏原产生异常免疫反应引起的一大类疾病，世界变态反应组织白皮书估计全球过敏性疾病的患病率为10%~40%，其中包括3亿支气管哮喘（以下简称哮喘）患者，4亿过敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）患者，2亿~2.5亿食物过敏症患者，1.5亿药物过敏患者，以及众多的结膜炎、血管神经性水肿、荨麻疹、湿疹、嗜酸性粒细胞性疾病、昆虫过敏症患者和过敏性休克等。随着工业化进程和生活方式的改变，过敏性疾病的发病率将呈上升趋势。哮喘是一种常见的呼吸系统慢性疾病，不同国家和地区的患病率不同，2010-2012年由中国哮喘联盟组织的支气管哮喘的流行病学和发病相关危险因素的流行病学调查（CARE研究）显示，中国大陆地区成人哮喘的患病率为1.24%，据估计我国大约有3 000万哮喘患者。既往长期认为，哮喘是一种典型的过敏性疾病。近30年的研究发现，哮喘的本质是气道慢性炎症，病理生理特征主要为气道高反应性和气道重构，其临床症状和气流受限具有可变性的特征。新近提出，哮喘是一种异质性疾病，具有不同的临床表型，而过敏性哮喘是其中一个重要的表型，占成人哮喘50%以上，在儿童哮喘中更高达80%以上。
鉴于慢性气道炎症在哮喘发病机制中的重要地位，全球哮喘防治创议（GINA）在历次修订中逐渐淡化了过敏反应在哮喘中的地位，对过敏原检测、变应原免疫治疗（allergen immunotherapy，AIT；即脱敏治疗）、针对过敏原的环境控制等的推荐强度不高。2018年GINA指出，对过敏原起重要作用的疾病，如哮喘伴发AR-结膜炎，AIT可作为一种选择，但同时也指出，关于AIT的大多数临床试验仅在轻度哮喘中进行，且未与标准的药物治疗相比较，或未采用与大多数哮喘研究相一致的终点指标，如急性发作频率，导致其疗效缺乏可比性。其他主要国家的哮喘指南与GINA类似，对AIT无明确的推荐意见，仅西班牙2016版哮喘指南将AIT推荐为成人哮喘患者维持治疗2~4级的选择之一。与此不同的是，国际变态反应组织如世界变态反应组织、欧洲变态反应与临床免疫学会（EAACI）、美国变态反应、哮喘和免疫学学会（AAAAI），仍将哮喘视为一种典型的过敏性疾病，对其过敏机制和AIT治疗予以高度重视。我国呼吸学界和变态反应学界的认识也有所差异，2016年修订的《支气管哮喘防治指南（2016年版）》指出，AIT能够减轻哮喘症状，降低气道高反应性，适用于过敏原明确且在严格的环境控制和药物治疗后仍控制不良的哮喘患者，同时又提出AIT的远期疗效和安全性尚待进一步研究与评价，不推荐作为常规治疗方法。学界之间观念的分歧势必造成哮喘防治工作者在临床实践中的困惑。鉴于此，中华医学会变态反应分会呼吸过敏学组（筹）和中华医学会呼吸病学分会哮喘学组组织了具有呼吸病学和变态反应病学背景的专家共同撰写本指南，并广泛征求相关学科专家和临床医生的意见，反复讨论，数易其稿，以期能最大程度达成共识，使其成为一部为呼吸学界和变态反应学界接受、具有科学性、客观性和临床可操作性的指南，以指导和规范我国过敏性哮喘的诊断与治疗。
本指南从PubMed/Medline数据库、Embase数据库和Cochran图书馆、中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网和中文科技期刊全文数据库筛选相关文献，由编写小组对文献进行证据质量评价。证据质量分为"高、中、低和极低"4个等级，分别用A、B、C、D表示。A为证据来自高质量的随机对照临床试验或系统评价/Meta分析；B为证据来自低质量的随机对照临床试验或低质量的系统评价/Meta分析、高质量的观察性研究；C为证据来自非随机、病例对照或其他观察性研究；D为专家意见。本指南对干预措施提出了推荐或建议，部分有争议的重要意见，采用投票的方式决定，限于部分证据不充分，均未列出推荐级别，建议结合临床实践酌情选择。
一、过敏性哮喘的定义和流行病学
二、过敏性哮喘常见过敏原
（一）常见吸入性（气传）过敏原
1．尘螨（dust mite）及其分布特点：
2．花粉及其分布特点：
3．真菌及其分布特点：
4．猫毛、狗毛及皮屑与其分布特点：
5．蟑螂及其分布特点：
（二）常见食入性过敏原
三、过敏性哮喘的发病机制
四、过敏性哮喘的临床特征
过敏性和非过敏性哮喘临床特征的比较见表1。
五、过敏性哮喘常用实验室检查
过敏性哮喘实验室检查包括3部分。
（一）与哮喘诊断相关的检查
获得呼出气流受限过度变化的证据是诊断哮喘的必要步骤。以下试验可反映可变性气流受限。
1．支气管舒张试验：
阳性标准：成人：吸入沙丁胺醇200~400 μg 10~15 min后复测FEV1增加>12%，且FEV1增加绝对值>200 ml；儿童：FEV1增加>12%。此外，规范治疗4周后肺功能明显改善、达到上述标准也支持哮喘诊断。
2．呼气峰值流量（PEF）变异率：
PEF是指用力呼气时的最高流量，可用于哮喘的诊断和病情监测。成人PEF昼夜平均变异率>10%或周变异率>20%是诊断哮喘的有力证据。
3．激发试验：
包括支气管激发试验、运动激发试验和过敏原吸入支气管激发试验。
（3）过敏原支气管激发试验：是诊断过敏性哮喘的特异性方法。阳性标准：给予过敏原吸入后FEV1降低≥15%。过敏原激发试验有诱发哮喘急性发作的风险，不推荐在临床上常规开展，一般仅用于研究。
（二）过敏原检测
过敏原检测是判断是否为过敏性哮喘及明确过敏原的基本方法，包括体内试验和体外试验两部分。体外试验主要检测外周血总IgE和抗原sIgE。体内试验包括点刺试验、皮内试验，二者反映Ⅰ型速发性变态反应，主要针对大分子过敏原；斑贴试验反映Ⅳ型迟发型变态反应，针对小分子过敏原。
1．体内试验：
（1）皮肤点刺试验：将少量标准化的致敏原液体滴于患者前臂，再用点刺针轻轻刺入皮肤表层。目前公认皮肤点剌试验是最方便、经济、安全、有效的过敏原诊断方法。阳性反应表现为风团和红晕。其中风团的直径=（最小横径d+最大横径D）/2，d与D相互垂直。皮肤指数（SI）=风团直径/组胺直径。阳性判断标准见表2。
（2）皮内试验：过敏原一般稀释为1∶100浓度，个别效价较强的抗原可用1∶1 000或更低浓度。通常选择上臂外侧皮肤为受试区，在每一受试区用皮内针头刺入表皮浅层后进针约2~3 mm，推入试液约0.01~0.02 ml。
2．体外试验：
（1）过敏原sIgE检测：
（2）血清总IgE检测：
（3）过敏原sIgG：sIgG检测作为食物过敏的筛查手段，临床应用争议较大，不推荐用于哮喘过敏原的检测（证据等级：A）。
（三）与哮喘气道炎症相关的检查
无创气道炎症检测近年来在临床上颇受关注，常用指标多与Th2反应和嗜酸性粒细胞炎症有关。
1．诱导痰：
采用高渗或生理盐水雾化获取诱导痰标本，主要用于细胞分类计数以判断气道的炎症类型。国际上通用的诱导痰细胞计数中，嗜酸性粒细胞的正常值为<3.0%。当诱导痰细胞计数中嗜酸性粒细胞>3%时，可判定为嗜酸性粒细胞性炎症。诱导痰细胞分类技术已开展数十年，但因标本采集和细胞分类难以标准化，在临床上尚未普及，目前主要用于哮喘和咳嗽的临床研究，以及指导重度哮喘的个体化治疗。
2．FeNO：
FeNO与2型反应驱动的气道炎症，特别是与嗜酸性粒细胞性气道炎症关系密切，而非嗜酸性粒细胞性炎症FeNO水平通常不高。过敏性哮喘通常为2型炎症反应，较其他类型的哮喘，FeNO在诊断和长期管理中价值更大，值得推荐应用（证据等级：A）。
FeNO测定的临床意义：辅助哮喘诊断与鉴别诊断、预测ICS治疗反应性、评估ICS治疗依从性、区别气道炎症类型和评估气道炎症水平、评估哮喘控制水平、预测哮喘急性发作风险及指导哮喘治疗方案调整。
3．外周血嗜酸性粒细胞计数：
4．其他：
哮喘气道炎症涉及多种炎性细胞、细胞组分及炎性介质的相互作用，一些新的评估指标近年来逐渐引起关注，如尿白三烯E4（ULTE4）、骨膜蛋白（periostin）、呼出气冷凝液（EBC）分析、S-亚硝基谷胱甘肽（GSNO）、尿F2-异前列腺素（F2IsoPs）、血清精氨酸酶等，目前这些指标尚缺乏确切的证据用于临床。
六、过敏性哮喘诊断标准
需要指出的是，无过敏原检测结果不能确诊过敏性哮喘，而仅有过敏原点刺试验或血清sIgE阳性也不能诊断哮喘。
七、过敏性哮喘的一般治疗原则
一般治疗原则包括医生和患者教育、避免环境过敏原暴露、规范化药物治疗和AIT。
（一）医生和患者教育
对医生和患者的教育是实现过敏性哮喘有效管理的重要措施。医院、社区、专科医师、全科医师及其他医务人员应熟悉过敏性哮喘的管理知识，提高与患者的沟通技巧，建立良好的医患关系，做好患者和家属的教育。过敏性哮喘患者的教育内容主要包括：指导患者正确使用吸入装置及规律用药；传授患者过敏性哮喘的相关知识及注意事项；指导患者进行过敏性哮喘的自我管理和病情的自我监测。
（二）避免环境过敏原暴露
避免过敏原暴露是治疗过敏性哮喘的关键措施。具体的防治方法见第十三节。
（三）规范化药物治疗
治疗方案的选择与调整应根据患者病情的严重程度和控制水平（图1）。在确诊过敏性哮喘后，应尽快开始规范的控制性治疗，以达到并维持最佳疗效。控制性药物的升降级治疗应按照阶梯式方案选择。本指南仅简述要点，详细内容参照2019年GINA和我国《支气管哮喘防治指南（2016年版）》。
1．过敏性哮喘患者初始治疗方案：
见表3。
2．过敏性哮喘患者长期维持阶梯式治疗方案：
表4。
3．治疗方案的调整：
八、AIT
（一）适应证和禁忌证
1．参考我国《变应性鼻炎诊断和治疗指南》、全球变态反应与哮喘欧洲协会（GA2LEN）/EAACI 2010版《AIT治疗AR和哮喘袖珍指南》等，推荐过敏性哮喘AIT的适应证如下：
（4）药物治疗引起明显不良反应的患者。
2．过敏性哮喘AIT的禁忌证：
（4）依从性差或有严重心理障碍，或无法理解治疗的风险性和局限性。
3．注意事项：
急性感染或其他疾病引起的发热（≥38.5 ℃）应在感染控制、温度正常后开始AIT。哮喘急性发作应在恢复至慢性持续期再开始AIT。至今无证据显示特异性免疫治疗有致畸作用，但在剂量增加阶段存在过敏性休克和流产等风险，因此在妊娠或计划受孕期间不主张开始特异性免疫治疗；如妊娠前已接受治疗并耐受良好，则不必中断治疗。
（二）过敏性哮喘SCIT治疗方法、不良反应监测和处理
1．标准化变应原疫苗：
美国食物与药品监督管理局标准和EAACI内部参数标准规定，每批疫苗在投入临床使用前必须与标准样品进行比较以确保产品批次间生物活性的一致性。EAACI指导文件强调所有产品的标签需以质量单位（μg/ml）注明其主要致敏蛋白的含量，制造商应按照世界卫生组织的要求来制定每次注射的维持剂量。
2．注射方法：
注射部位一般选择上臂远端1/3的外侧和前臂中1/3的背侧缓慢进针，建议左右臂轮流注射，注意不要直接注入血管。
3．治疗方案和注射剂量：
4．疗程：
SCIT的疗程目前缺乏足够的循证医学证据，EAACI和AAAAI推荐的治疗周期为3~5年。除非出现了不可耐受的不良反应或诱发哮喘急性发作，或通过全面的评估确认治疗无效，不可随意中断治疗。
5．SCIT的不良反应和风险管理建议：
ACIT必须在经过认证的治疗中心，由经过严格培训的医生和护士实施。必须制订发生不良反应的救治预案，配置抢救设备和药品。世界变态反应组织专家组制定了一个SCIT不良反应五级分类系统，每个级别根据涉及的器官系统和严重程度而定，见表5，不良反应严重时，成年患者可能有濒死感，而儿童发生严重过敏反应很少表现出濒死感，其异常的行为变化可能是全身过敏反应的前兆，如变得非常安静或易怒和暴躁。
6．SCIT不良反应处理原则：
不论是局部还是全身副反应均应予以重视并及时处理，同时分析发生不良反应的原因。大多数全身反应发生于剂量递增阶段的后期，越接近最大耐受量，发生不良反应的可能性越大。不良反应的处理见表6。
（三）SLIT治疗方法、不良反应监测和处理
1．SLIT变应原制剂剂型：
全球使用SLIT的剂型有滴剂和片剂两种。国内目前可供临床使用的舌下含服标准化变应原制剂仅有粉尘螨滴剂一种（商品名畅迪），具体使用方法参见产品说明书。
2．SLIT风险管理建议：
（5）由受过训练的专业人员随访患者，评估治疗反应和监测安全性。
3．SLIT不良反应及处理原则：
SLIT不良反应见于首次用药和剂量递增期间，多为局部反应，可在给药早期（<30 min）或延迟发生。主要发生在口腔，表现为瘙痒感和肿胀，一般出现在用药后30 min内。其次是胃肠道反应，如胃痛、恶心和腹泻等。一部分患者出现这类情况可能与剂量有关，减量后症状消失。世界变态反应组织将SLIT局部不良反应分为3级，见表7。
一般不良反应可参照表6处理。如出现过敏性休克，必须按照严重过敏反应抢救医疗常规进行处理。
（四）AIT疗效评估
AIT治疗过敏性哮喘的疗效包括近期疗效和远期疗效。近期疗效即评估哮喘的控制水平，临床上多采用症状视觉模拟评分法（VAS）、症状药物评分、哮喘控制问卷（asthma control questionnaire，ACQ）、哮喘生活质量问卷（asthma quality of life questionnaire，AQLQ）等进行疗效评价，VAS和ACQ最常用。远期疗效需评估哮喘急性发作的风险及肺功能下降的趋势。
九、抗炎、抗过敏药物
1．白三烯调节剂：
2．抗组胺药物：
3．甲磺司特：
4．色甘酸钠：
十、抗IgE治疗
（一）奥马珠单抗的适应证和用法用量
1．适应证：
根据我国国情，建议抗IgE治疗适用对象的筛选流程如下（图2）。
（2）检测过敏原或过敏状态：通过皮肤点刺试验或sIgE检测确诊患者的过敏状态。
2．禁忌证：
（2）处于哮喘急性发作期、急性感染期。
3．用法用量：
（二）注意事项
（三）疗程
（四）安全性
（五）抗IgE和AIT的联合应用
十一、其他生物治疗
十二、针对合并症的治疗
（一）AR/变应性鼻炎与哮喘
1．激素：
局部使用激素是治疗过敏性哮喘和鼻炎的基本药物。对哮喘合并AR者，采用鼻用激素治疗鼻炎，不仅可以改善鼻炎症状，也可改善部分哮喘相关指标，减少急性发作风险。鼻用激素联合第2代口服抗组胺药治疗可进一步降低哮喘患者急诊和住院治疗的风险。
2．LTRA：
LTRA通过口服途径给药，可同时兼顾上下气道，且服用方便，耐受性好，尤其适用于过敏性哮喘伴鼻炎的治疗。对鼻用激素治疗后鼻部症状（主要是鼻塞）未得到良好控制的中重度AR患者，推荐联合应用白三烯受体拮抗剂（证据等级：A）。
3．抗IgE治疗：
有研究证实，奥马珠单抗可减少AR伴哮喘患者的哮喘急性发作，改善生活质量。对诊断明确的由IgE引发的AR合并哮喘，当对最佳药物治疗和避免接触过敏原反应不佳时，推荐采用IgE单克隆抗体治疗（证据等级：A）。
4．AIT：
对哮喘合并AR患者，建议采用皮下（证据等级：B）或舌下（证据等级：C）免疫治疗，可同时改善哮喘和鼻炎症状。
（二）食物过敏症与哮喘
对疑似食物过敏的哮喘患者应进行专科过敏评估，进行皮肤点刺试验、血清sIgE检测等过敏原测试，必要时在严密监视下进行食物激发试验。对确认有食物过敏的哮喘患者，应采取适当的食物规避策略，同时建议患者随身携带肾上腺素注射装置（证据等级：A）；要确保食物过敏患者的哮喘得到很好的控制，并定期进行检查评估。对食物过敏频繁发作或有严重发作的高危人群，推荐抗IgE单抗与食物口服脱敏治疗（证据等级：B）。
（三）特应性皮炎/湿疹的治疗
特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）和变应性湿疹（atopic eczema）属同一类疾病，多数患者有特应性体质，常与过敏性哮喘伴随存在。特应性皮炎的治疗对减轻过敏性哮喘患者的症状、缓解其情绪障碍及提高生活质量有重要意义。特异性皮炎的处理包括患者教育、基础治疗和药物治疗。
1．局部药物治疗：
2．全身性治疗：
十三、儿童过敏性哮喘的处理
十四、避免过敏原暴露和其他诱发因素
（一）常见吸入性过敏原的避免措施
吸入性过敏原在环境中无处不在，难以完全避免，但可以通过一定的措施减少环境中吸入性过敏原的浓度，从而避免或减轻过敏症状的发生。具体的避免措施见表8。
（二）食入因素
对于食入性过敏原常见种类及防治方法见"食入性过敏"相关章节。
十五、过敏性哮喘的三级预防
过敏性哮喘主要由患遗传因素与环境因素共同作用所致。这种相互作用可发生在生命过程的各个时期。已有的研究结果显示，多种因素与过敏性哮喘密切相关，预防或控制这些因素对过敏性哮喘的发生、发展、转归均能起一定的作用。
（一）一级预防措施
主要是控制过敏性哮喘的危险因素，预防哮喘的发生。
1．饮食与营养：
（6）益生菌/益生元：目前无足够证据推荐益生菌可用于过敏性疾病（哮喘、AR等）的预防（证据等级：A）。但有研究显示，婴儿补充益生元可能会减少反复喘息的风险，亦可能降低食物过敏的发生率。应注意部分婴儿可能对益生菌中的添加剂过敏。建议为不完全母乳喂养的婴儿使用益生元补充剂，而对完全母乳喂养的婴儿则不必使用益生元补充剂，但这两项建议的证据并不充分（证据等级：D）。
2．气传过敏原：
3．吸烟及环境污染：
孕妇产前烟草暴露显著增加年幼儿患哮喘风险，而产后母亲吸烟与年长儿的哮喘发生相关。暴露在室外污染物中，如住在交通主干道附近也会增加患哮喘的风险（证据等级：A）。
4．药物：
5．微生物感染：
6．患过敏性疾病父母是否接受AIT：
波兰一项调查有过敏性疾病的父母接受AIT是否影响子代过敏性疾病患病率的回顾性队列研究发现，生育前男女任何一人或两人均接受AIT后，其子女患哮喘及其他过敏性疾病的患病率比未接受AIT者的子女明显降低（证据等级：B）。
（二）二级预防措施
主要是早发现、早诊断和早治疗，以早期阻止病程进展或延缓疾病发展。
1．其他过敏性疾病的干预：
2．阻止哮喘患者由单一尘螨过敏向多重过敏发展：
针对单一尘螨过敏哮喘患者的特异性免疫治疗可显著降低对其他物质过敏的风险，即由单一过敏原发展为多重过敏的风险，从而降低触发哮喘发作的风险（证据等级：B）。
（三）三级预防措施
主要是预防过敏性哮喘的急性发作、延缓并发症的出现、降低致残率和病死率，改善患者的生存质量。
1．避免过敏原的再暴露：
对已致敏的患者而言，避免对已知过敏原的再暴露有利于减轻症状，预防过敏性哮喘的发作（证据等级：B），但对室内过敏原的防控措施并未显示出有预防发作的作用。一些常见过敏原的防控措施参见本指南相关部分。
2．预防过敏性哮喘的急性发作：
对屋尘螨过敏的过敏性哮喘合并AR的患者，给予SLIT可显著降低过敏性哮喘中重度急性发作的频率（证据等级：B）。
3．控制过敏性哮喘的急性发作：
包括患者自我管理知识培训、长期ICS、正确掌握吸入技术、控制合并症、预防呼吸道感染等，均有助于提高哮喘控制水平，延缓并发症出现、降低致残率和病死率，改善患者生存质量。具体措施参见本指南相关部分。
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