来源：药渡
撰文：踏雪 编辑：维他命
特应性皮炎（Atopic Dermatitis，简称AD）是一种由免疫系统在背后“操纵”的皮肤疾病，特征是慢性复发，发病机制复杂多样。该病的发病率非常高，全球约有15-20%的儿童和1-3%的成年人患有该病。在以往传统观念里，认为AD是一种2型免疫被激活导致的疾病。然而，最新研究发现AD具有高度的异质性，可以根据临床表现、流行病学或分子特征分类为不同的表型。长久以来，对于中度至重度的AD，传统的免疫抑制药物一直是唯一的治疗选项。然而，近些年来，AD治疗有了令人瞩目的发展，许多新药物已经上市、获得许可，或处于临床开发的最后阶段。生物制剂和小分子药物的登场大大丰富了中度至重度AD的治疗武器库。例如，靶向IL-4/13通路的单克隆抗体（如dupilumab、tralokinumab、lebrikizumab）和JAK抑制剂（如abrocitinib、upadacitinib、baricitinib）等新药物。目前，AD的治疗模式主要分为两大类：一是靶向IL-4/13轴，二是瞄准JAK/STAT通路。这两种方式都成效显著，并且在临床前和临床试验中都拥有着坚实有力的证据。正因如此，在这二者之间抉择治疗方法往往让人倍感棘手，这对于皮肤科医生而言，无疑是一项重大的挑战。这样的选择当中，必须要斟酌一些关键因素，比如AD的异质性、表型特征、患者所患的其他病症、年龄以及个人的偏好等。
AD的主要表型根据年龄相关的临床表现、IgE水平、疾病阶段和身体部位进行分类。此外，各种种族群体中AD的表型和免疫学差异也很重要（图1）。
图1. AD所涉及的复杂且异质性的致病途径、疾病表型、内型和免疫学途径
AD的表现随着年龄的变化而有所不同，可以分为以下几个阶段：
在婴儿期（1岁以下），AD常常局限于面部区域，呈现出红色的斑块和强烈的瘙痒。皮肤常常会出现潮湿和渗出的丘疹，有时会形成痂或鳞屑。面部尤其是口周、脸颊和头皮是主要受累部位。
随着年龄增长进入儿童期，AD的表现变得更加局限，通常影响到肘部、膝盖等屈侧表面。这些区域的皮肤容易出现渗出和结痂现象。这一阶段的AD表现出明显的免疫学特征，特别是Th2细胞因子的强烈表达，如IL-5和IL-13，这些因子与嗜酸性粒细胞的增加和IgE水平升高有关。在青少年和成人期，AD的表现可能会更加局限化。有些人可能只经历慢性手部湿疹，而其他人则可能出现头颈部、上胸部和肩部的皮炎。此阶段的皮损可能呈现出急性渗出和苔藓样病变。随着年龄的增加，AD患者的Th1和Th17相关标志物（如IFNG和IL17A）的表达逐渐增加，反映出免疫反应的复杂性。在老年期，AD的皮肤表现与成人期相似，但“反向苔藓化”现象更为常见，尤其是在未受影响的肘部和膝盖褶皱周围。AD还可以根据血清IgE水平分为外在性和内在性两种类型。
外在性AD是最常见的表型，占AD病例的80%。这种类型的特征是血清IgE水平升高、嗜酸性粒细胞增多，以及个人和家族过敏背景。此外，外在性AD患者通常具有更高的FLG突变率，这是AD发病的最强遗传风险因素。相比之下，内在性AD较为少见，占AD病例的20%。内在性AD患者的IgE水平正常，女性患者居多，并且通常在成年后期发病。内在性AD与金属接触过敏增加有关。尽管两种类型的AD患者均表现出Th2标志物的增加，但内在性AD患者表现出更显著的Th1信号和Th17/Th22活化，甚至显示出与银屑病免疫特征的重叠。AD的表现随着疾病阶段的变化而有所不同，可以分为急性和慢性两个阶段。
急性AD病变通常呈现为红斑、水样和高度炎症性的皮肤表现。基因表达谱显示，急性阶段与Th22和Th2细胞因子显著增加相关，而IL-17的增加较小。急性期的免疫反应主要通过IL-22的作用引发，IL-17和IFN-γ的贡献较小。随着疾病的进展，急性病变逐渐变干、苔藓化、增厚，并出现色素沉着，表现为慢性阶段。慢性AD病变中观察到Th1相关产物的显著增加。此外，慢性期还伴随着Th2和Th22细胞因子的进一步增加，以及Th1和Th17反应的更高活化。新的研究表明，AD在不同种族背景下表现出不同的临床、遗传和免疫病理学特征。
与白人AD患者中的经典临床表现相比，亚洲AD患者通常表现为边界更加明确的病变，有时与银屑病斑块非常相似，并伴有较多的鳞屑和苔藓化。这种表现与亚洲AD患者中强烈的Th17特征有关，具有类似银屑病的临床和组织学特征。非洲AD患者的表现主要集中在伸肌表面，有时伴有毛囊周围的突出和躯干上的明显丘疹。免疫反应表现为强烈的Th2/Th22偏向，Th2和Th22标志物与疾病严重程度显著相关。相比之下，Th1和Th17轴在欧洲裔美国人中有所减弱。
随着研究的进展，一些新的药物作为中度至重度AD的治疗方法已被开发和批准。当前批准的药物主要属于两大类，具有不同的作用机制：靶向IL-4/13通路的单克隆抗体和广谱小分子抑制剂（JAK抑制剂）。由于IL-4和IL-13在AD病理生理学中的多种作用，包括破坏皮肤屏障、招募炎症细胞等，使这些细胞因子和及其受体成为理想的治疗靶标。
目前，三种靶向IL4/IL-13轴的单克隆抗体获批用于治疗AD：Dupilumab 、Tralokinumab和Lebrikizumab（图2）。图2. 获批用于治疗AD的靶向IL4/IL-13轴的单克隆抗体示意图
Dupilumab是一种完全人源化的单克隆抗体，通过结合IL-4Rα来阻断IL-4和IL-13的信号传导。它是第一个被批准用于中度至重度AD成年和青少年的特定药物，并已在全球多个国家获得批准。真实世界的数据支持其在III期临床试验中的疗效。作为首个获批治疗AD的药物，dupilumab的长期疗效和安全性数据也被广泛研究。在长达76周的III期开放标签扩展研究中，该药物显示出持续的疗效，并且没有发现新的安全信号，最常见的不良事件为咽喉炎、结膜炎和注射部位反应。然而，尽管dupilumab在AD治疗中是一个重要里程碑，但只有35%至40%的患者在使用dupilumab时能够达到清晰或几乎清晰的皮肤状态（IGA评分0/1），因此仍需额外的治疗选择。2Tralokinumab：靶向IL-13的新选择在dupilumab进入市场几年后，tralokinumab被批准用于治疗中度至重度AD。这是一种完全人源化的IgG4单克隆抗体，特异性结合IL-13，从而抑制其与IL-13受体复合物的相互作用，进而中和IL-13的生物活性。在两个设计相同的52周多国随机双盲安慰剂对照试验（ECZTRA 1和2）中，第16周达到IGA评分0或1和EASI 75的患者比例显著高于安慰剂组。在ECZTEND开放标签扩展试验中，长期疗效和安全性数据表明，tralokinumab能够在为期两年的治疗中长期控制AD的症状和体征。3Lebrikizumab：另一个针对IL-13的具有不同MOA的单克隆抗体最近，lebrikizumab被批准用于治疗中度至重度AD。这是一种高亲和力的IgG4单克隆抗体，靶向IL-13。该药物的批准是基于两个III期临床试验（ADvocate 1和ADvocate 2）的结果。在这些试验中，患者按2:1比例随机接受lebrikizumab 250 mg（基线和第2周的500 mg负荷剂量）或安慰剂，每两周皮下注射一次。结果显示，ADvocate 1中lebrikizumab组43.1%的患者达到IGA 0或1，而安慰剂组为12.7%；ADvocate 2中lebrikizumab组为33.2%，安慰剂组为10.8%。尽管tralokinumab和lebrikizumab都与IL-13结合，但其作用机制略有不同。具体而言，tralokinumab阻止其与IL-13Rα1和IL-13Rα2的接触，而lebrikizumab则只干扰IL-13与IL-13Rα1的结合，而不干扰IL-13Rα2，从而通过IL-13Rα2的内源性调节保持体内IL-13水平。这两个不同作用机制的治疗药物谁更胜一筹尚待阐明。JAK/STAT通路是受体介导的信号转导范式，参与许多关键的生物过程，如细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节。该通路已在多种慢性炎症性皮肤病中扮演了重要角色，并在一些疾病中通过抑制该通路取得了成功的治疗效果，如AD、银屑病、白癜风和斑秃。许多参与AD病理生理学的关键细胞因子，如IL-4、IL-13、IL-31和TSLP都通过激活JAK/STAT通路发挥作用。此外，JAK/STAT通路还与皮肤免疫中的其他关键通路（如TNFα信号传导）相互作用。
目前，批准了三种不同选择性的JAK抑制剂用于治疗AD：upadacitinib、abrocitinib和baricitinib（图3）。
图3. JAK/STAT通路的主要细胞因子和获准用于治疗AD的JAK抑制剂示意图1Upadacitinib（UPA）：高度选择性的JAK1抑制剂UPA是一种口服选择性JAK1抑制剂，专门用于治疗中度至重度AD。这种药物是一种可逆的ATP竞争性抑制剂，对JAK1的选择性远高于对JAK2、JAK3和TYK2。在MeasureUp 1和MeasureUp 2这两项III期临床试验中，患者被随机分配接受UPA 15mg、UPA 30mg或安慰剂，每日一次，持续16周。结果显示，第16周时UPA组达到主要终点IGA0/1的患者比例显著高于安慰剂组：MeasureUp 1：UPA 15mg（48%）；UPA 30mg（62%）vs安慰剂（8%）
MeasureUp 2：UPA 15mg（39%）；UPA 30mg（52%）vs安慰剂（5%）
长期治疗UPA显示其在52周内具有持续的疗效反应。此外，来自III期临床试验的安全性数据表明，UPA治疗期间不良事件（AE）的发生率较低，显示出良好的风险收益比。2Abrocitinib（ABRO）：另一个选择性的JAK1抑制剂ABRO是一种口服选择性JAK1抑制剂，最近获得EMA和FDA的批准，用于治疗中度至重度AD成人患者。在JADE MONO-1和JADE MONO-2这两项III期临床试验中，ABRO在第12周时均达到主要终点：JADE MONO-1：ABRO 100mg（24%）；ABRO 200mg（44%）vs安慰剂（8%）
JADE MONO-2：ABRO 100mg（28.4%）；ABRO 200mg（38.1%）vs安慰剂（9.1%）
48周疗效和安全性数据表明，ABRO在AD治疗中具有持续的临床反应和可控的安全性。3Baricitinib（BARI）：JAK1和JAK2的双重抑制剂BARI是一种口服选择性JAK1和JAK2抑制剂，最近在欧洲和日本获批用于治疗中度至重度AD成人患者，口服每日剂量为4 mg和2 mg。在III期临床试验项目中，BARI的疗效和安全性得到了充分验证。在BREEZE-AD1和BREEZE-AD2试验中，BARI单药治疗（4mg、2mg或1mg）与安慰剂在年龄≥18岁的中度至重度AD成人中进行了比较。结果显示：BREEZE-AD1：BARI 4mg（16.8%）；BARI 2mg（11.4%）vs安慰剂（4.8%）
BREEZE-AD2：BARI 4mg（13.8%）；BARI 2mg（10.6%）vs安慰剂（4.5%）
Baricitinib联合外用皮质类固醇（TCS）的长期疗效显示，在连续治疗68周内，两种剂量的BARI均具有临床意义的持续疗效。此外，对八项BARI临床试验数据的综合分析表明，治疗AD患者的3.9年期间未发现新的安全信号，显示其安全性良好。随着中度至重度AD治疗选择的增加，需要对特定患者群体选择全身药物提供更精确的指导。然而，选择最适合用于中度至重度AD管理的全身药物并不容易，必须考虑几个重要因素，如AD的异质性及其表型分类、患者的共病、年龄和个人偏好等因素（图4）。
图4. 影响AD人群选择IL-4/13抗体和JAK抑制剂的主要因素AD的临床表型多种多样。Chovatiya等人在最近的一项研究中，根据瘙痒和病变的严重程度，将AD分为四种表型：轻度至中度瘙痒和病变（MI-ML）、轻度至中度瘙痒和严重病变（MI-SL）、严重瘙痒和轻度至中度病变（SI-ML）、严重瘙痒和病变（SI-SL）。针对瘙痒主导型AD的研究显示，JAK1抑制剂如Abrocitinib（ABRO）和Upadacitinib（UPA）在改善瘙痒症状方面表现优异。特别是在与Dupilumab的对比试验中，UPA和ABRO都在起效速度和皮肤清除水平上显示出更高的优势。
对于需要快速缓解瘙痒的患者，JAK抑制剂也可能是更好的选择。尽管尚无JAK抑制剂之间的直接比较试验，但现有分析显示，UPA 30mg每日的疗效最高，其次是ABRO 200mg每日。然而，由于这些分析存在局限性，需谨慎解读结果。另一方面，JAK抑制剂的安全性仍是关注的重点。虽然选择性JAK1抑制剂在AD患者中的安全性尚未被全面验证，但在其他免疫介导疾病中的应用数据提示，其可能带来感染、静脉血栓和恶性肿瘤风险。特别是在65岁以上、心血管疾病患者中，应优先选择IL-4/13单克隆抗体，如Dupilumab。Dupilumab已被证实在老年AD患者中是安全有效的。此外，研究显示，与JAK1抑制剂相比，Dupilumab在中度至重度AD患者中引起带状疱疹的风险较低。值得注意的是，AD在“头颈部”表现出对Dupilumab的治疗抵抗性。一项长达104周的研究发现，Dupilumab治疗后，头颈部AD症状仍然在较高比例的患者中存在。然而，当患者转用JAK抑制剂后，症状有所改善。此外，Dupilumab可能引发面部红斑，而这一副作用在使用JAK抑制剂后得到缓解。因此，对于主要局限于头颈部的AD患者，JAK抑制剂可能是更好的选择。对于肿瘤或心血管共病，临床医生倾向于选择单克隆抗体治疗，如Dupilumab。而当AD与其他免疫介导的皮肤病（如银屑病、斑秃、白癜风、化脓性汗腺炎）共存时，JAK抑制剂可能是更好的选择，因为JAKi在这些疾病中也显示了疗效。例如，除了AD外，Upadacitinib（UPA）还被批准用于治疗类风湿关节炎（RA）、轴性脊柱关节炎、克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。类似的，Baricitinib（BARI）已用于治疗斑秃和RA，因此在AD与这些疾病共存时，JAK抑制剂可能是最佳选择。
另一方面，AD常与过敏性疾病（如哮喘）相关联，在这种情况下，Dupilumab应优先被选择。Dupilumab已被批准用于哮喘、伴鼻息肉的慢性鼻窦炎等多种疾病，并在这些共病患者中表现良好。AD的异质性不仅体现在临床特征上，还在分子特征上有所体现。临床表型不一定与疾病的机制或分子标志物相关，因此，识别不同分子内型的生物标志物有助于更好地表征和分层AD患者，并指导治疗选择。研究表明，通过血清和组织生物标志物可以识别AD患者的内型。例如，Thijs等人通过血清生物标志物将成年AD患者分为四个群体。Bakker等人的蛋白质组学分析也识别了四个群体，包括"皮肤趋向趋化因子/IL-1R1主导、“Th1/Th2/Th17主导”、“Th2/Th22/PARC主导”和“Th2/嗜酸性粒细胞劣性”群体。Sekita等人通过对115名AD患者和14名健康对照的皮肤和外周血单个核细胞样本的RNA-seq数据分析，发现了AD皮肤表现与不同免疫特征之间的相关性，并描述了三种患者群体，表现出不同的疾病进程和病史。此外，组织或血液生物标志物可能有助于预测患者对某种疗法的反应。Glickman等人发现，AD患者皮肤中Th17相关细胞因子CXCL2的基线基因表达水平与Dupilumab治疗反应之间存在强关联性，提出该分子可作为预测性生物标志物。这些研究表明，内型信息对个性化治疗选择具有重要意义。例如，IL-4/IL-13抗体可能对Th2主导的AD亚型，如外在性AD、欧裔美国人AD或儿童AD有效，而内在性AD、亚洲和非洲裔美国人AD患者可能更适合广谱的JAK抑制剂。尽管目前临床实践中尚缺乏验证的生物标志物，但基于当前研究可以做出一些假设。未来的研究将帮助验证这些假设，并促进更精准地分层AD患者以及识别新的表型-内型关联。
随着中度至重度AD治疗选择的增加，了解疾病的异质性和患者分层成了个性化医学诊疗的关键任务。靶向IL4/13的抗体和JAK抑制剂不仅是治疗的突破，还为AD发病机制提供了新的见解。由于AD的临床进程和治疗反应高度异质，某些疾病亚型可能对某种疗法反应更好，从而指导临床实践。此外，AD的共病情况也可能影响药物选择。目前的研究和临床试验数据表明，瘙痒主导型AD、头颈部AD、OSD或免疫介导的共病患者可能更适合JAK抑制剂；而老年人、肿瘤、心血管或过敏共病、复发性带状疱疹感染或痤疮的患者则可能更适合IL4/13抗体。下一步的方向将是基于患者的分子特征在IL-4/IL-13抗体或JAK抑制剂之间做出选择。随着我们进入更精准的治疗时代，分子生物标志物将帮助更好地表征和分层患者，从而定制基于内型的治疗方案。近年来还研究了各种新的机制针对多种T细胞群体，如Th1、Th2、Th17和Th22。例如，靶向OX40受体（如rocatinlimab）及其配体OX40L（如amlitelimab）的单克隆抗体在II期研究中显示出优异的疗效，目前正在进行III期临床试验用于中度至重度AD治疗。无疑，我们正走向一个更精准、个性化的治疗时代，有望使每位AD患者都能得到最适合的治疗方案。参考资料：
1. Blocking the IL-4/IL-13 Axis versus the JAK/STAT Pathway inAtopic Dermatitis: How Can We Choose?2. Biomarkers in atopic dermatitis.3. Targeting Interleukin 13 for the Treatment of Atopic Dermatitis.4.The Epidemiology and Global Burden of Atopic Dermatitis: A Narrative Review.